טבליות טסאמורליןהם פורמולציה פרמצבטית המכילה את החומר הפעיל Tesamorelin, המשמש בעיקר לטיפול במחלות מטבוליות ספציפיות. זהו אנלוגי משחרר הורמון גדילה (GHRH) המסונתז באופן מלאכותי, הממריץ את הפרשת הורמון הגדילה (GH) מההיפותלמוס, ובכך מווסת תהליכים פיזיולוגיים כגון חילוף חומרים של שומן, סינתזת חלבון וצמיחת עצם. זה יכול לפעול ישירות על קולטן GHRH בבלוטת יותרת המוח הקדמית, לקדם את שחרור הורמון הגדילה האנדוגני, במקום להשלים ישירות את הורמון הגדילה האקסוגני. טסמורלין היא התרופה היחידה שאושרה על ידי ה-FDA לטיפול בהצטברות שומן בבטן (הפרעת מטבוליזם של שומן) אצל אנשים נגועים ב-HIV. חולי HIV עלולים לחוות חלוקה מחדש של שומן (כגון עלייה בשומן הבטן וירידה בשומן הגפיים) עקב טיפול אנטי-רטרו-ויראלי (ART) ארוך טווח. תרופה זו יכולה להפחית משמעותית את נפח השומן התת עורי בבטן ולשפר את מבנה הגוף.
המוצרים שלנו
| שם המוצר | אבקת טסאמורלין | טבליות טסאמורלין | הזרקת טסאמורלין |
| סוג מוצר | אֲבָקָה | לוּחַ | נוֹזֵל |
| טוהר המוצר | גדול או שווה ל-99% | גדול או שווה ל-99% | גדול או שווה ל-99% |
| מפרט מוצר | 100 גרם/1 ק"ג/וכו'. | 12.5 מ"ג/20 מ"ג | 2 מ"ג/2 מ"ל |
| טופס מוצר | סינתזה אורגנית | קח בעל פה | סינתזה אורגנית |
תסמונת טסאמורלין
 |
||
| תעודת ניתוח | ||
| שם מורכב | טסאמורלין | |
| צִיוּן | כיתה פרמצבטית | |
| מס' CAS | 218949-48-5 | |
| כַּמוּת | 337.3 ק"ג | |
| תקן אריזה | 25 ק"ג/תוף | |
| יַצרָן | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| מגרש מס' | 202501090033 | |
| MFG | 9 בינואר 2025 | |
| EXP | 8 בינואר 2028 | |
| פָּרִיט | תקן ארגוני | תוצאת ניתוח |
| הוֹפָעָה | אבקה לבנה או כמעט לבנה | תואם |
| תכולת מים | פחות או שווה ל-5.0% | 0.39% |
| הפסד בייבוש | פחות או שווה ל-1.0% | 0.28% |
| מתכות כבדות | Pb פחות או שווה ל-0.5ppm | N.D. |
| כפחות או שווה ל-0.5ppm | N.D. | |
| Hg פחות או שווה ל-0.5ppm | N.D. | |
| CD פחות או שווה ל-0.5ppm | N.D. | |
| טוהר (HPLC) | גדול או שווה ל-99.0% | 99.80% |
| טומאה יחידה | <0.8% | 0.44% |
| ספירת חיידקים כוללת | פחות או שווה ל-750cfu/g | 80 |
| אי קולי | פחות או שווה ל-2MPN/g | N.D. |
| סלמונלה | N.D. | N.D. |
| אתנול (על ידי GC) | פחות או שווה ל-5000ppm | 500 עמודים לדקה |
| אִחסוּן | אחסן במקום אטום, חשוך ויבש מתחת ל-2-8 מעלות | |
|
|
||
טבליות טסאמורליןהוא אנלוגי המסונתז מלאכותי של הורמון גדילה (GHRH) המשמש בעיקר לטיפול בהפרעות מטבוליזם של שומן בבטן הנגרמות על ידי טיפול אנטי-רטרו-ויראלי (ART) אצל אנשים נגועים ב-HIV.
אתגרים טכניים ופתרונות לטבליות טסמורלין אוראליות
פירוק חומצת קיבה: חומצת קיבה (pH 1.5-3.5) יכולה לבצע הידרוליזה של קשרי אמיד ואסטר בפפטידים, מה שמוביל להשבתת התרופה.
הידרוליזה אנזימטית של המעי: טריפסין, כימוטריפסין ואנזימים אחרים יכולים לבקע באופן ספציפי שרשראות פוליפפטידים, לשבש את מבני התרופה.
ספיגת לחות: טסמורלין נוטה לספוג לחות סביבתית, מה שמוביל לגיבוש או פירוק.
בעיות יציבות ואסטרטגיות הגנה
Enteric coating technology: pH dependent polymers (such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP) are used to coat the tablets, making them insoluble in the stomach and releasing the drug after entering the small intestine (pH>5.5).
מסירה משותפת של מעכבי אנזים: שילוב של מעכבי אנזימים במעיים (כגון קמוסטט, מעכבי טריפסין סויה) או משפרי חדירה (כגון נתרן כולאט, נתרן לאורואיל סולפט) כדי להפחית את פירוק התרופה ולקדם ספיגה.
חומרי עזר מייצבים: הוספת חומרי מילוי כגון מניטול ולקטוז, וכן דבקים כגון תאית הידרוקסיפרופיל (HPC), לשיפור קשיות הטבליות ועמידות ללחות.
משקל מולקולרי מופרז: המשקל המולקולרי של טסאמורלין (5111.6 דא) עולה בהרבה על הסף להובלה פעילה על ידי תאי מעיים (בדרך כלל<500 Da), resulting in extremely low passive diffusion efficiency.
מטען פני השטח הקוטבי: הקבוצות הטעונות של פפטידים (כגון ארגינין וליזין) מקיימות אינטראקציה עם דו-שכבת הפוספוליפידים של קרום התא, ומעכבות את ההובלה הטרנסממברנית.
טכנולוגיה לשיפור חדירה
טכנולוגיית ננו-נשאים: עטיפה של תרופות בליפוזומים, ננו-חלקיקים פולימריים או חלקיקי שומנים מוצקים (SLNs) כדי לקדם ספיגה באמצעות מנגנוני אנדוציטוזיס או איחוי ממברנה. לדוגמה, השימוש בקופולימר חומצה חומצה פולילקטית (PLGA) להכנת ננו-חלקיקים יכול לשפר משמעותית את זמן האחזקה של תרופות במעי.
שינוי כימי: הגברת הליפופיליות של התרופה באמצעות פוליאתילן גליקול (PEG) או שינוי צימוד חומצות שומן. לדוגמה, שילוב קוולנטי של Tesamorelin עם חומצה לאורית ליצירת פרו-תרופה ולשיפור חדירות הממברנה.
טכנולוגיית נוזל יונית: שימוש בנוזלים יוניים (כגון 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate) להמסת תרופות וליצירת תמיסות עם צמיגות נמוכה כדי לשפר את חדירות רירית המעי.
אפקט מעבר ראשון: לאחר ספיגת התרופה דרך המעי, חלקו עובר חילוף חומרים בכבד, וכתוצאה מכך ירידה בחשיפה המערכתית.
הבדלים אינדיבידואליים: ישנם הבדלים אינדיבידואליים ב-pH במעי, בפעילות האנזים ובביטוי חלבון טרנספורטר, המשפיעים על עקביות ספיגת התרופה.
אופטימיזציה של זמינות ביולוגית
מסירה בסיוע טלאי מיקרו מחט: בשילוב עם טכנולוגיית מיקרו מחט טרנסדרמלית, נוצרות מיקרו-ערוצים על פני רירית המעי כדי לקדם ספיגת תרופה ישירה.
טכנולוגיית הדפסה תלת מימדית: מבני טאבלט מותאמים אישית (כגון טאבלטים מרובי-שכבות, ליבות שחרור- ממושך) להשגת שחרור ממוקד של תרופות בחלקים ספציפיים של המעי. לדוגמה, שימוש בטכנולוגיית מודלים של פיוז'ן (FDM) להדפסת טבליות שכבה פנימית המכילות מעכבי אנזים וטבליות שכבה חיצונית המכילות תרופות.
עיצוב בסיוע בינה מלאכותית (AI): שימוש במודלים של למידת מכונה כדי לחזות אינטראקציות של חומרי עזר ופרמטרים של תהליך, אופטימיזציה של ניסוחי טבליות. לדוגמה, שימוש באלגוריתם היער האקראי כדי לסנן את עובי חומר הציפוי האופטימלי ויכולת טעינת ננו-חלקיקים.
תהליך ייצור של טבליות טסמורלין דרך הפה
הכנת חומרי גלם
Solid phase synthesis: Using Wang resin as a carrier, amino acids are gradually coupled through Fmoc/tBu strategy to synthesize Tesamorelin linear peptide chains. Cut the resin with trifluoroacetic acid (TFA) to obtain crude peptides, and purify them by high performance liquid chromatography (HPLC) (purity>98%).
ייבוש בהקפאה: הקפיאו את תמיסת הפפטידים המטוהרת ל-80 מעלות, שאבו בוואקום כדי להסיר לחות, והשג חומר גלם אבקתי לבן. אחסן ב-20 מעלות כדי למנוע השפלה.
טכנולוגיית הכנה
טבליות ננו-חלקיקים מצופות אנטרי
הכנת ננו-חלקיקים: נעשה שימוש בשיטת אידוי ממס אמולסיפיקציה: Tesamorelin (5% w/v) ו-PLGA (10% w/v) הומסו בדיכלורומתאן וערבבו עם פאזת מים המכילה אלכוהול פוליוויניל (PVA, 2% w/v). לאחר תחליב קולי, הממס האורגני התאדה, והננו-חלקיקים נאספו בצנטריפוגה.
דחיסה של טבליות: מערבבים ננו-חלקיקים (30% משקל/משקל), תאית מיקרו-גבישית (50% משקל/גבוה) ומגנזיום סטארט (2% משקל/משקל), דחיסה יבשה לקבלת טבליות ליבה. ציפוי: טבלו את טבלית הליבה בתמיסת אתנול המכילה HPMCP (10% w/v) ויבש ליצירת שכבת ציפוי אנטרי.
טבליות גלולה נוזל יונית
הכנת מיקרוספירות: שיטת גלגול שחול: ממיסים טסאמורלין (5% w/v) בנוזל יוני 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate, מערבבים עם הידרוקסיפרופיל מתיל צלולוז (20% w/v), מוציאים לרצועות ומגלגלים למיקרוספירות (קוטר 1-2 מ"מ).
הרכבת טבליות: מערבבים מיקרו-כדורים (40% משקל/משקל), לקטוז (40% משקל/משקל) ונתרן קרבוקסימטיל תאית מוצלבת (10% משקל/מקל), גרגיר רטוב, לחיצת טבליות וציפוי.
אימות תהליכים ואופטימיזציה
מבחן פירוק
שיטת ההנעה USP Type II שימשה לקביעת עקומת שחרור התרופה בתנאים של pH 1.2 (הדמיית נוזל קיבה) ו-pH 6.8 (הדמיית נוזל מעיים) כדי להבטיח את שלמות הציפוי האנטי.
מחקר יציבות
בבדיקות מואצות (40 מעלות /75% RH) ובדיקות ארוכות-טווח (25 מעלות /60% RH), בדוק באופן קבוע את המראה, התוכן והחומרים הקשורים של הטבליות כדי לאשר את תאריך התפוגה (בדרך כלל גדול מ-24 חודשים או שווה לו).
מבחן ביו-אקוויוולנטיות (BE).
באמצעות מחקר צולב של מתנדבים בריאים, משווים את עקומות הזמן של ריכוז הדם של טבליות וזריקות דרך הפה כדי לוודא אם הזמינות הביולוגית עומדת בתקן (בדרך כלל דורש זמינות ביולוגית יחסית של יותר מ- או שווה ל-80%).
המיקום הייחודי של Tesamorelin: שונה מהשפעת המיקוד של פפטידים רגילים המשחררים הורמון גדילה (GHRH)
פפטיד משחרר הורמון גדילה (GHRH) הוא נוירופפטיד המופרש על ידי ההיפותלמוס המווסת את חילוף החומרים, הגדילה והתפקוד החיסוני על ידי הפעלת הפרשת הורמון הגדילה (GH) בבלוטת יותרת המוח הקדמית. לאנלוגים מסורתיים של GHRH, כגון Sermorelin, יש יישומים קליניים מוגבלים בשל מחצית החיים הקצרה והזמינות הביולוגית הנמוכה שלהם.טבליות טסאמורלין, כאנלוג GHRH המסונתז באופן מלאכותי, הראו הבדלים משמעותיים במנגנון הפעולה, הפרמקוקינטיקה והאינדיקציות הקליניות שלהם באמצעות אופטימיזציה מבנית ותכנון ממוקד, במיוחד בטיפול בהפרעות מטבוליזם של שומנים הקשורים ל-HIV.
הבדלים מבניים מולקולריים: מפפטידים טבעיים ועד אנלוגים סלקטיביים ביותר
GHRH טבעי מורכב מ-44 חומצות אמינו (GHRH (1-44)), כשהאזור הפעיל הליבה שלו ממוקם ב-N-חומצות האמינו הסופיות 1-29, מתוכן 1-21 הם רצפים חיוניים ו-22-29 משפרים את זיקת הקישור לקולטן. GHRH מפעיל את מסלול האיתות המקושר של חלבון G על ידי קישור לתחום החוץ-תאי של הקולטן GHRH (GHRH-R) בבלוטת יותרת המוח הקדמית, מקדם סינתזה ושחרור של GH. עם זאת, GHRH טבעי מתפרק בקלות על ידי dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) בדם ויש לו זיקה מסוימת ל-GHRH-R ברקמות שאינן יותרת המוח כמו שומן ושרירים, מה שמוביל להשפעות מחוץ למטרה.
Tesamorelin משיג שיפור ממוקד באמצעות השינויים המבניים הבאים:
שינוי אצטילציה N-טרמינלית: החדרת קבוצת אצטיל בקצה ה-N- של היסטידין (His) כדי לחסום את אתר המחשוף של DPP-IV ולהאריך את מחצית החיים- ל-2-3 שעות (GHRH טבעי לוקח רק 5-10 דקות).
D-החלפת חומצת אמינו: החלף L-טריפטופן בעמדה 2 ב-D-טריפטופן כדי לשפר את הקישור הסטריאו-סלקטיבי עם GHRH-R ולהפחית הפעלה צולבת של קולטנים אחרים הקשורים לחלבון G (כגון קולטני VIP).
קיצוץ ופונקציונליזציה של C-טרמינלית: שמירה על רצף הליבה 1-29 של GHRH טבעי, אך החדרת חומצות אמינו לא טבעיות (כגון - מתיליזין) באמצעות סינתזה כימית כדי לייעל את האינטראקציה עם התחום הטרנסממברני של הקולטן ולשפר את יעילות העברת האותות.
| מְאַפיֵן | GHRH טבעי (1-44) | טסאמורלין |
| הרכב חומצות אמינו | 44 L-חומצות אמינו | 29 חומצות אמינו (כולל D-טריפטופן) |
| מחצית החיים- | 5-10 דקות | 2-3 שעות |
| סלקטיביות קולטן | נמוך (חוצה בקלות קולטני VIP המופעלים) | גבוה (מפעיל רק GHRH-R) |
| יציבות אנזים | מושפל בקלות על ידי DPP-IV | עמיד בפני הידרוליזה אנזימטית |
הבדלים ממוקדים בקשירה לקולטן ובהעברת אותות
הפצה ותפקוד של קולטני GHRH
GHRH-R שייך למשפחת קולטני G protein coupled (GPCR) והוא מתבטא בעיקר בתאי הורמון גדילה קדמיים של יותרת המוח, אך גם ברמות נמוכות ברקמת השומן, שרירי השלד, הלבלב ותאי מערכת החיסון. אנלוגים מסורתיים של GHRH, כגון Sermorelin, עשויים להפעיל קולטני רקמה שאינם יותרת המוח בו-זמנית בשל הזיקה הנמוכה שלהם, מה שמוביל להשפעות מחוץ למטרה כגון תנגודת לאינסולין או ליפוליזה.
מנגנון קישור ממוקד של Tesamorelin
כריכה בעלת זיקה גבוהה
זיקת הקישור של Tesamorelin ל-GHRH-R (Kd ≈ 0.2 nM) גבוהה משמעותית מזו של GHRH טבעי (Kd ≈ 1.5 nM), בשל האינטראקציה ההידרופוביה המוגברת בין הטריפטופן D- שלו ללולאה החוץ-תאית של הקולטן.
סימולציות עגינה מולקולריות הראו שניתן להחדיר את המתיליזין -טרמינלי - של Tesamorelin לכיס ההידרופובי של התחום הטרנסממברני של הקולטן, לייצב את מבנה הקולטן ולקדם את הפעלת החלבון של G.
הפעלה ספציפית לארגון
מיקוד עדיפות יותרת המוח: הריכוז של Tesamorelin בבלוטת יותרת המוח גבוה פי 10-20 מאשר בפלזמה, בשל החדירות הגבוהה של מיטת נימי ההיפופיזה לפפטידים מולקולריים גדולים וצפיפות הביטוי המקומית של GHRH-R גבוהה משמעותית בהשוואה לרקמות היקפיות.
חוסר רגישות של רקמות היקפיות: שימוש ארוך טווח ב-Tesamorelin אינו מעלה ויסות של GHRH-R בשומן או בשריר, בעוד ש-GHRH טבעי עלול לגרום להורדת ויסות הקולטן עקב גירוי מתמשך, המוביל לעמידות לתרופות.
סלקטיביות של מסלול האותות
טבליות טסאמורליןמפעיל בעיקר את מסלול ה-G s-cAMP PKA, מקדם את שעתוק הגן של GH, ויש לו השפעות הפעלה חלשות יותר על מסלולי ה-G i או G q (שעשויים לתווך פירוק שומן או תגובות דלקתיות).
ניסויים בבעלי חיים הראו שטיפול ב-Tesamorelin אינו מגביר את שחרור חומצות השומן החופשיות מרקמת השומן של חולדה, בעוד שמינונים שווים של GHRH טבעי יכולים להעלות משמעותית את רמות חומצות השומן החופשיות בפלזמה.
תגיות פופולריות: טבליות tesamorelin, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה