אבקת אנסטרוזול CAS 120511-73-1

התרופה מיועדת לנשים לאחר גיל המעבר הסובלות מקרצינומה מתקדמת של החלב העמידה בפני טמוקסיפן או התערבויות נוגדות אסטרוגן חלופיות.- עבור נבדקים המפגינים מצב שלילי של קולטן אסטרוגן, ניתן לשקול מתן גם בתנאי שהם מפגינים משוב קליני חיובי לטמוקסיפן. חומר זה מניב יעילות טיפולית בולטת באנשים הסובלים מקרצינומה של החלב המתקדמת אזורית או גרורתית, המסוגלת להאריך את ההישרדות החופשית- ולשפר את התוצאות הקליניות.

שיטת טיפול זו מיועדת לנשים לאחר גיל המעבר הסובלות מקרצינומה פרוגרסיבית של החלב אשר נכשלת בניהול קליני יעיל לאחר טמוקסיפן או התערבויות טיפוליות קלאסיות אחרות נגד-אסטרוגן. עבור נבדקים שזוהו עם סמנים ביולוגיים שליליים לקולטני אסטרוגן בבדיקות בסיס, ניתן לשקול יישום קליני גם אם הם מקבלים משוב טיפולי מספק מטיפול בטמוקסיפן.

תרופה זו מספקת תוצאות טיפוליות יוצאות דופן בקרב הסובלים מקרצינומת חלב מתקדמת אזורית או גרורתית. טיפול תרופתי רציונלי עוצר ביעילות את ההתקדמות הניאופלסטית, מעכב החמרה בנגע ומרסן הפצת תאים ממאירים. הוא מסוגל להאריך את ההישרדות-ללא הישרדות, לצמצם סכנות חוזרות ונשנות של ניאופלזמה ולשפר את ההשקפה הקלינית -ארוכת הטווח, להפחית את הביטויים הקשורים לממאירות- ולהרים את רווחת החיים ההוליסטית של הסובלים.

הוא מווסת מפלי אותות תוך תאיים חריגים, מכניע אנגיוגנזה פתולוגית בתוך סטרומה גידולית ומצמצם נטייה פולשנית של אפיתליה דיספלסטית. המשטר מחליש תסמונות פרנאופלסטיות, מפחית את ההסתמכות על התערבויות סימפטומטיות פליאטיביות ומייצב הומאוסטזיס מערכתי. זה גם מקל על אסתניה מתמשכת והפרעות דלקתיות המופעלות על ידי מטבוליזם גידולי, מקל על תפקוד גופני מתמשך ומטפח הסתגלות פסיכו-סוציאלית משופרת תוך טיפול אנטי-נאופלסטי ממושך.

משמש כסוכן טיפולי אדג'ובנטי לקרצינומה של-שד מוקדמת עם מצב קולטן אסטרוגן חיובי אצל נשים לאחר גיל המעבר, הוא מסוגל להחליף טמוקסיפן או ליישם משטרי תרופות עוקבים. משטר טיפוסי כולל מתן טמוקסיפן ראשוני למשך שנתיים עד 3 שנים, ולאחר מכן התערבות אנסטרוזול. קורס טיפול אדג'ובנטי של 5- שנים יכול להוריד באופן משמעותי את התחלואה של ניאופלסמות חלב קונטרלטרליות ולהפחית את הסיכון לגרורות מרוחקות, במיוחד עבור קבוצות בסיכון גבוה- עם נגעים חיוביים לבלוטות לימפה.

הוא מדכא ארומטיזציה היקפית של אנדרוסטנדיון של יותרת הכליה, מרסן ביוסינתזה אנדוגנית של אסטרין בתוך מטריצת השומן והמיקרו-סביבה הגידולית, ובכך חוסם איתות שגשוג המונע על ידי הורמונים של תאי פרנכימה ניאופלסטית. להבדיל ממאפננים סלקטיביים של קולטני אסטרוגן, אין לו פעילות ביולוגית אגונית חלקית כלפי רקמות רירית הרחם, מה שמקטין את הסכנה הסמויה של סטיות היפרפלסטיות תוך רחמיות במהלך התערבות אנדוקרינית ארוכת טווח. מעבר מזנכימלי אפיתל-המזין פולשנות גידולית.

עבור נבדקים המציגים דירוג היסטולוגי בינוני ומדדי תיוג Ki-67 מוגברים, אסטרטגיה אנדוקרינית רציפה מניבה נקודות קצה ללא מחלה- מעולות בהשוואה למונותרפיה מתמשכת בטמוקסיפן. הסוכן ממתן אשדות תעתיק אונקוגניים המופעלים על ידי ליגנדים סטרואידים ומעכב גירוי פרקריני בתיווך של פיברובלסטים סטרומליים- המקיים את הכדאיות הניאופלסטית. למרות שמלווה בבעיה שרירי-שלד והפחתת צפיפות המינרלים כתגובות לא רצויות, פרוטוקולים משלימים מותאמים להגנה על העצם יכולים לנטרל הפעלת יתר אוסטאוקלסטית.

זה מביא יתרונות מוחשיים לאנשים שאינם סובלניים להפרעות וסומוטוריות הנגרמות על ידי טמוקסיפן או לנטיות תרומבואמבוליות, תוך אופטימיזציה של היצמדות מתמשכת לתרופות לאורך מחזורי אדג'ובנטיים ממושכים. פרופיל סמנים ביולוגיים מרובעים מסייע בסריקה של נמענים מתאימים, למעט נשאים בעלי פנוטיפים פנימיים של עמידות אנדוקרינית כדי למנוע חשיפה אנטי-נאופלסטית חסרת תועלת ומנטל רעיל שלילי בלתי מוצדק.

הגדרה של אוכלוסיית-בסיכון גבוה:
זה כולל חולים עם היסטוריה גנטית משפחתית, מוטציה בגן BRCA, היפרפלזיה לא טיפוסית של השד או היסטוריה קודמת של סרטן השד. הסיכון לסרטן השד באוכלוסיות אלו גבוה משמעותית מזה שבאוכלוסיה הכללית.
עדויות לטיפול מונע:
ניסויים קליניים מראים ששימוש-לטווח ארוך באנסטרוזול יכול להפחית את שיעור ההיארעות של סרטן השד באוכלוסיית-בסיכון גבוה.

לדוגמה, בניסוי IBIS-II, אנסטרוזול הפחית את הסיכון לסרטן השד ב-53%, ותופעות הלוואי היו ניתנות לשליטה.
הערכת סיכונים ותועלת:
למרות שטיפול מונע יכול להפחית את הסיכון למחלה, יש צורך להעריך בקפדנות את הסיכונים והיתרונות של התרופה. לדוגמה, שימוש-לטווח ארוך עלול להגביר את הסיכון לאוסטאופורוזיס ושברים, ולכן יש צורך לשלב ניטור צפיפות העצם עם אמצעי מניעה כגון תוספי סידן וויטמין D.

הגדרה של קבוצות בסיכון גבוה-: אוכלוסייה זו כוללת אנשים עם נטייה משפחתית תורשתית, סטיות גנטיות BRCA, היפרפלזיה לא טיפוסית של חלב או רשומות רפואיות קודמים של קרצינומה של חלב. קבוצות רגישות כאלה מפגינות רגישות מוגברת באופן ניכר לממאירות בהשוואה לאוכלוסיות רגילות. עדות להתערבות מניעתית: ניסויים קליניים אימתו כי מתן ממושך של אנסטרוזול מסוגל להפחית את התחלואה של קרצינומה של החלב בקרב קבוצות בסיכון גבוה-.

לדוגמה, הניסוי הקליני של IBIS-II הוכיח שהתערבות אנסטרוזול מורידה את הרגישות לקרצינומה של החלב ב-53%, כאשר כל תגובות הלוואי נותרו ניתנות לניהול קליני. הערכת סיכונים ותועלת: למרות היעילות המניעתית של התערבות תרופתית בהורדת תחלואה ממאירה, הערכת סיכון תרופתית קפדנית- היא הכרחית לפני יישום קליני. תרופות-ארוכות טווח עשויות להעלות את השכיחות של אוסטאופניה ושברי עצם. בהתאם לכך, זיהוי צפיפות מינרלים רגיל של העצם, לצד טיפול מונע משלים לרבות סידן.

1) סינתזה של , , ′, ′-טטרה-מתיל-5-(1H-1,2,4-טריאזול-1-יל-מתיל)-1,3-בנזנדיאצטוניטריל

טען בקבוק בן 2,000 מ"ל בעל 3- צוואר ב-25 גרם של אנסטרוזול ברום-בינוני ו-200 מ"ל DMF. מערבבים את התערובת בטמפרטורת הסביבה עד שנוצרת תמיסה שקופה. שמור על טמפרטורת המערכת בטווח של 25-30 מעלות, ולאחר מכן הכנס 9 גרם של נתרן 1,2,4-triazolate. המשך בחישה כדי להמשיך בשינוי; ניתוח HPLC מאומץ כדי לנטר את נקודת הסיום של התגובה. לאחר השלמת התגובה, יוצקים פנימה 250 מ"ל של חומצה מדוללת 0.2 מול/ליטר ו-500 מ"ל טולואן, ולאחר מכן ערבול כדי להקל על הפרדת הפאזות.

טפל בשלב האורגני פעמיים עם 100 מ"ל ו-100 מ"ל של חומצה הידרוכלורית מדוללת 0.2מול/ליטר, מיזוג שלב החומצה המדוללת, טפל בשלב האורגני פעמיים עם 100 מ"ל ו-100 מ"ל של חומצה הידרוכלורית מדוללת 0.2מול/ליטר, מיזוג שלב חומצה מדוללת, שטף פעם אחת עם 20 מ"ל, היה מרג'י עם 20 מ"ל 300 מ"ל ו-200 מ"ל של חומצה הידרוכלורית 2N, ממזגים את שלב החומצה, מוסיפים נתרן קרבונט לשלב החומצה, כוונן את ה-pH ל-6-7, מערבבים להתגבשות, ומפחיתים ל-0. דגירה בדרגה למשך שעתיים, מסנן ושטוף במים קרים לקבלת 15.2 גרם של אנטרזול גולמי של 60.8% משקל;

2) טיהור של Anatrazole:

הוסף 15 גרם של Anastrozole גולמי לממס מעורב המורכב מ-30 מ"ל איזופרפנול ו-30 מ"ל מים מטוהרים. הקפידו על ערבוב מתמשך וחממו בהדרגה את התרחיף ל-40-45 מעלות עד להמסה מלאה של חומר הגלם המוצק. לאחר מכן, הכנס 0.075 גרם פחמן פעיל לתמיסה ההומוגנית, המשך לערבב במשך 15 דקות להפחתת צבע וספיחת טומאה, ולאחר מכן סינון חם להסרת שאריות פחמן.

הוסף באיטיות 120 מ"ל מים טיפה לתוך התסנין המתקבל תחת ערבוב כדי לגרום להתגבשות. לאחר מכן, קררו את המערכת ל-0 מעלות והחזיקו ערבוב למשך שעתיים להשלמת צמיחת הגביש. אספו מוצקים על ידי סינון, שטפו ביסודיות במים קרים, ולבסוף השג 14.3 גרם Anastrozole מטוהר עם תפוקת משקל של 95.3%.

1) טען את כור הזכוכית ברצף ב-30 גרם של 5-ברומומתיל-, ,'','-tetramethyl-1,3-phenylenediamine, יחד עם 30 גרם של 4-אמינו-1,2,4-טריאזול ו-80 מ"ל אצטוטריל. התחל לערבב מתמשך והעלה את הטמפרטורה בהדרגה כדי לשמור על מצב ריפלוקס ממס. תערובת התגובה נשמרת תחת ריפלוקס למשך 12 שעות כדי להבטיח המרה מספקת של חומרי גלם. עם השלמת התגובה, הפסק את החימום וקרר את מערכת התגובה באיטיות. התערובת נשמרת על 0 מעלות במשך 8 שעות תחת ערבוב כדי להקל על משקעים גבישיים מלאים.

2) הוסף 30 גרם של I30g ביניים, 225 מ"ל של מתנול נטול מים, 2 מ"ל מים מטוהרים, ו-2 גרם של גופרת נחושת לכור הזכוכית ברצף. מערבבים ומוסיפים 24.0 גרם של חומצה גופרתית מרוכזת טיפה. לאחר ערבוב, מחממים עד להשגת ריפלוקס. הוסף באיטיות 12.0 גרם של נתרן אזיד, השלם את ההוספה והמשך בתגובת הריפלוקס למשך שעה. מסננים את תמיסת התגובה כשהיא חמה, זורקים את שאריות המסנן, מנמיכים את הלחץ ורכזו את התסנין לפי 0.5 מהנפח המקורי, מצננים ומתגבשים, מסננים את המוצק, ולאחר מכן כוונו את ה-pH של התמיסה עם תמיסת אשלגן פחמתי רוויה לערך pH של 8.0-9.0.

יש לחלץ פעמיים עם דיכלורומתאן, 75 מ"ל בכל פעם, למזג את השכבות האורגניות ולשטוף את השכבות האורגניות פעמיים עם מים מטוהרים, 75 מ"ל בכל פעם. יבשו נתרן גופרתי נטול מים, רכזו את התסנין בלחץ מופחת עד ששום דיכלורומתאן לא יזלוג החוצה, וצננו וממצקים את השאריות. יבש, השג 18.04 גרם של Anatrazole גולמי (טומאה בודדת פחות מ-0.1%, טומאה כוללת פחות מ-0.3%), עם תשואה של 79.8%.

3) 150 מ"ל של איזופרופנול ו-15 גרם של אנסטרוזול גולמי הוספו לכור זכוכית, מחוממים ועברו ריפלוקס. לאחר שהמוצק הומס לחלוטין, נוספו 0.75 גרם של פחם רפואי לריפלוקס והפחתת צבע למשך שעה. הפחם הרפואי הוסר על ידי סינון. התסנין הונח על 0 מעלות והתגבש במשך יותר מ-48 שעות. לאחר סינון, הוא יובש בלחץ מופחת ב-60 מעלות לקבלת 12.3 גרם של אנסטרוזול מזוקק עם תשואה של 82.0%. האיזומר לא זוהה, עם טוהר של 99.84%.