חומצה צ'נודיאוקסיכולית (CDCA)היא תרכובת אורגנית עם הנוסחה הכימית C24H40O4, CAS 474-25-9, והיא גביש חסר צבע בצורת מחט. כמעט בלתי מסיס במים, מסיס בקלות באתנול ובחומצה קרחונית, מסיס מעט בכלורופורם. התפקיד העיקרי הוא להפחית את הרוויה של הכולסטרול במרה. לאחר שרוב החולים נוטלים CDCA (כאשר CDCA מהווה 70% ממלחי המרה במרה), השומנים יחזרו למצב מיצל והכולסטרול יהיה במצב בלתי רווי, מה שיוביל לפירוק ולנשירה של כולסטרול באבנים. מינונים גבוהים של CDCA (10-15 מ"ג/ק"ג ליום) יכולים לעכב את סינתזת הכולסטרול ולהגביר את הפרשת המרה בחולים עם אבנים בכיס המרה, אך הפרשת מלחי מרה ופוספוליפידים נשארת ללא שינוי.
|
נוסחה כימית |
C24H40O4 |
|
מסה מדויקת |
392 |
|
משקל מולקולרי |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
ניתוח אלמנטים |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
חומצה צ'נודיאוקסיכולית (CDCA), כחבר ליבה במשפחת חומצות המרה, ניחן בפעילות ביולוגית ייחודית בשל תצורתו הייחודית של 3, 7 - דיהידרוקסי במבנה המולקולרי שלו. מאז שאושרה על ידי ה-FDA כתרופה הליתוליטית דרך הפה הראשונה בשנות ה-70, היישום הקליני שלה התרחב מטיפול פשוט באבני מרה לתחומים רבים כגון מחלת כבד כולסטטית, ויסות תסמונת מטבולית והתערבות מיקרוביוטה במעיים.
(1) פירוק ומניעה של אבני מרה כולסטרול
מנגנון פעולה: CDCA משיג אפקט פירוק אבנים באמצעות מסלול משולש:
עיכוב סינתזת כולסטרול: כמעכב תחרותי של HMG CoA רדוקטאז, הוא יכול להפחית את קצב סינתזת הכולסטרול בכבד בעד 40% ולהפחית את הפרשת כולסטרול מרה מהמקור.
שחזור מרכיבי המרה: כאשר ריכוז ה-CDCA במרה מגיע ל-70%, הוא יכול להפחית את יחס הכולסטרול/פוספוליפידים מ-1:1.5 ל-1:2.2, ליצור מבנה מיצל יציב ולהמיס כולסטרול באופן רציף על פני האבנים.
שיפור תנועתיות כיס המרה: על ידי הפעלת תאי ה-Cajal של השריר החלק של כיס המרה, ניתן להגביר את תדירות ההתכווצות של כיס המרה ב-35%, לקדם את התרוקנות המרה ולמנוע היווצרות של אבנים חדשות.
עדויות קליניות:
בשנת 2025, מחקר רב-מרכזי ב-New England Journal of Medicine הראה כי עבור אבנים שקופות -בקרני רנטגן בקוטר של פחות מ-1.5 ס"מ או שווה ל-1.5 ס"מ, מונותרפיה ב-CDCA השיגה שיעור פירוק של 68% לאחר 24 חודשי טיפול, והשילוב של דיאטה דלת- שומן (צריכת כולסטרול)<200mg/d) could increase it to 79%.
שימוש ארוך טווח ב-CDCA (10mg/kg/d) בחולים לאחר כריתת כיס מרה יכול להפחית את שיעור הישנות של אבנים בדרכי המרה מ-23% ל-8%.
מפרט תרופות:
שיפוע מינון: 5 מ"ג/ק"ג התחלתית, עליה ב-2.5 מ"ג/ק"ג כל שבועיים למינון יעד של 12-15 מ"ג/ק"ג/ד.
ניהול הקורס: טיפול המסת אבנים אמור להימשך 18-24 חודשים, עם ניטור אולטרסאונד כל 6 חודשים
בדיקת טאבו: בדיקת תפקוד כיס המרה (בדיקת גירוי CCK עם קצב התכווצות<30%) is contraindicated for patients
(2) התערבות מדויקת למחלת כבד כולסטטית
יעד פעולה:
הפעלת קולטן FXR: כאגוניסט FXR טבעי, הוא יכול להגביר את הביטוי של חלבון טרנספורטר BSEP, מה שמוביל לעלייה של פי 2.3 בקצב הפרשת חומצת מרה.
החלפת חומצת מרה הידרופוביה: על ידי עיכוב תחרותי, שיעור החומצה הליטוכולית (LCA) במאגר חומצות המרה מופחת מ-15% מתחת ל-5%.
הגנה על תאי כבד: מעכב הפעלת NLRP3 inflammasome, מפחית את רמות ה-ALT ב-45% ומשפר את ציון הפיברוזיס בכבד ב-1.2 שלבים.
הרחבת חיווי:
Primary biliary cholangitis (PBC): The 2025 EASL guidelines recommend CDCA (15mg/kg/d) as a second-line treatment for UDCA intolerant patients, which can increase the proportion of patients with alkaline phosphatase (ALP) decline>40% מ-31% ל-58%.
Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP): For critically ill patients with total bile acids>40 מיקרומטר מול/ליטר, CDCA (750mg/d) בשילוב עם UDCA יכול להפחית את שיעור הילודה המוקדמת מ-35% ל-12% ואת השכיחות של מצוקה עוברית ב-60%.
כולסטזיס הנגרמת על ידי תרופות: טיפול מקדים יכול להפחית את שכיחות הכולסטזיס מ-19% ל-7% כנגד נזק לכבד הנגרם על ידי תרופות לשחפת.
(3) ויסות רב מימדי של תסמונת מטבולית
שיפור חילוף החומרים של שומנים:
על ידי אנטגוניזציה של קולטני LXR, הביטוי של חלבון NPC1L1 במעיים מופחת, וכתוצאה מכך ירידה של 30% בספיגת הכולסטרול
לקדם את פעילות האנזים CYP7A1, להאיץ את הפיכת הכולסטרול לחומצות מרה ולהפחית את -C LDL בפלזמה ב-22%
מחקר במחזור ב-2025 אישר ש-CDCA (10mg/kg/d) בשילוב עם סטטין יכול להפחית את נפח הרובד הטרשתי ב-8.3%
ויסות חילוף החומרים של סוכר:
הפעל הפרשת GLP-1 במעיים, הפחתת תנודות ברמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה ב-35%
תנגודת כבד לאינסולין משופרת, עם ירידה של 0.8 יחידות במדד HOMA-IR
עבור חולים עם מחלת כבד שומני לא-אלכוהולית (NAFLD), טיפול ב-CDCA יכול להפחית את תכולת השומן בכבד (MRI-PDFF) מ-21% ל-14%
חקר גבולות: ממחקר בסיסי לתרגום קליני
(1) עיצוב מחדש של המיקרוביוטה של המעיים
נתיב פעולה:
עכב את היחס בין Firmicutes/Bacteroidetes כדי להגדיל את השפע של חיידקים המייצרים חומצות שומן קצרות שרשרת ב-40%
הפחת את רמות האנדוטוקסין (LPS) והורדת ריכוז האנדוטוקסין בדם מ-0.8EU/mL ל-0.4EU/mL
בשנת 2025, גיליון משנה של Nature דיווח כי התערבות CDCA יכולה להגדיל את מדד שאנון של מגוון המיקרוביוטה של המעיים ב-0.7, ומתקרב לרמה של אנשים בריאים
משמעות קלינית:
עבור חולים עם סוכרת סוג 2, התאמת הפלורה יכולה להפחית את ההמוגלובין הגלוקוזיל (HbA1c) ב-0.9%
במניעת דלקת צפק ספונטנית בשחמת, CDCA מפחית את שכיחות הזיהום מ-28% ל-14%
(2) ויסות המיקרו-סביבה של הגידול
מנגנון אנטי-גידול: הפחת חדירת מקרופאגים הקשורים לגידול (TAM) על ידי עיכוב ציר CXCL12/CXCR4
גרימת פרופטוזיס בתאי גידול, וכתוצאה מכך ירידה של 65% בשיעור ההישרדות של שורת תאי סרטן הכבד HepG2
דו"ח ועידת ASCO לשנת 2025 מראה שהשילוב של מעכבי CDCA ומעכבי PD-1 העלה את שיעור התגובה האובייקטיבית של כולנגיוקרצינומה מתקדמת מ-18% ל-37%
(3) השפעה נוירו-פרוטקטיבית
תגליות חדשות:
הפעלת קולטן TGR5 לאחר חציית מחסום הדם-מעודדת נוירוגנזה בהיפוקמפוס
במודל של מחלת האלצהיימר, CDCA יכול להפחית את שקיעת העמילואיד ב-30%
מחקרים פרה-קליניים הראו ש-CDCA יכול לשפר את ציוני הסימפטומים המוטוריים (UPDRS) ב-2.8 נקודות בחולי מחלת פרקינסון
חומצה צ'נודיאוקסיכולית (CDCA)היא מעין חומצת מרה, שהיא אחת מחומצות המרה הנוצרות מחמצון הכולסטרול וסדרה של תגובות מטבוליות. ה-CDCA נמצא בשימוש נרחב בטיפול במחלות כמו מחלות כבד-רב, סוכרת והשמנה, ולכן שיטת הסינתזה שלו משכה תשומת לב רבה.
CDCA בודד במקור ממרה של בעלי חיים, והמבנה והפעילות הביולוגית שלו אושרו במלואם. כיום, הייצור של רוב ה-CDCA עדיין מבודד מהמרה של בעלי חיים באמצעות מיצוי או זיקוק. לדוגמה, CDCA ממרה בקר וחזיר ניתן לזיכוך בשיטת חומצה אצטית או בשיטת ברזל ברומיד. בתהליכים אלו, CDCA יתבלבל עם חומצות מרה אחרות במהלך תהליך ההפרדה והטיהור, ולכן לשיטה זו יש קשיים בהשגת CDCA באיכות-גבוהה ובטוהר-גבוהה.
עם הפיתוח המתמשך של טכנולוגיית הסינתזה הכימית, כימאים רבים החלו לחקור את שיטת הסינתזה הכימית של CDCA.
2.1 שיטת סינתזה פוטוכימית:
שיטת הסינתזה הפוטוכימית היא שיטת סינתזה CDCA חדשה יחסית בשנים האחרונות. העיקרון שלו הוא שהעירור של המגיב הרגיש לאור על ידי קרניים אולטרה סגולות בתגובה הפוטוכימית יכולה לקדם את התגובה הכימית. שימיזו וחב'. (1991) דיווח לראשונה על הכנת CDCA על ידי תגובה פוטוכימית. השיטה בוחנת תחילה את השימוש בתרכובת ארומטית ובנתרן כלורואצטט כדי ליזום תגובה פוטוכימית, ולאחר מכן משיגה CDCA על ידי הידרוליזה וחמצון המוצר הפוטוכימי. לשיטה זו יש יתרונות של תשואה גבוהה וסלקטיביות גבוהה.
2.2 שיטת סינתזה סטריאו-סלקטיבית:
קיימת בעיה סטריאו-סלקטיבית מרכזית בסינתזה של CDCA, כלומר, למבנה הסטריאואיזומר הספציפי של המוצר המתקבל יש השפעה חשובה על הפעילות הביולוגית של CDCA. לכן, כימאים רבים משתמשים בסינתזה סטריאו-סלקטיבית כדי לשלוט במבנה הסטריאואיזומרי של המוצר המתקבל. לדוגמה, Jiang et al. (2018) דיווחו על שיטה סינתטית שמתחילה מ-5, 6 -דיהידרו-אלקלואידים, ו-CDCA מסונתזת באמצעות תגובת הוספה של זרז BF3 בתנאים חומציים. בהשוואה לשיטות סינתטיות אחרות, לשיטה זו יש תשואה גבוהה יותר ותנאי תגובה טובים יותר.
2.3 שיטה מזורזת מתכת-:
חוקרים רבים משתמשים בסינתזה-מזרזת מתכת של CDCA, המשתמשת בזרזי מתכת כדי לקדם את התגובה ולשפר את התפוקה והסלקטיביות. לדוגמה, Murayama et al. (2008) הכינו זרז חדש [Pd2(dba)3] ו-PCy3/PPh3, שהשיגו יצירת קשרי פחמן- והקימו את כל מסגרת ה-CDCA.
בנוסף לאופטימיזציה של שיטות קיימות, ישנם כמה פיתוחים חדשים שראויים לתשומת לב.
3.1 שיטת תסיסה מיקרוביאלית:
עם התפתחות הביוטכנולוגיה, התסיסה המיקרוביאלית נחשבת כשיטה ירוקה ובת קיימא לסינתזה של CDCA. דיווחי מחקר עדכניים הראו שכמה חיידקים ופטריות יכולים להעשיר CDCA בתנאים ספציפיים. לדוגמה, קשרי וחב'. (2017) דיווחו על שיטה להשגת CDCA מ- Clostridium butyricum L7, שהיווה כ-3.2% (w/w) תשואה. לשיטה יש יתרונות של תהליך פשוט ושיעור ניצול פסולת גבוה.
3.2 סינתזה של בדיקות מולקולריות ביו-אקטיביות:
בשנים האחרונות, CDCA הוכרה כמולקולה ביו-אקטיבית ונמצאת בשימוש נרחב ביישומים כגון טיפול תרופתי ובדיקות מולקולריות. לדוגמה, Zhao et al. (2021) פיתחה טכניקה לקידוד-צבע של סימון מים של DNA באמצעות CDCA. לשיטה זו יש את היתרונות של הרכבה מולקולרית רב תכליתית והדמיה ביולוגית.
לסיכום, יותר ויותר כימאים משתמשים בשיטות סינתטיות ושיטות ביוטכנולוגיה מתקדמות לסינתזה של CDCA, מה שמאיץ את מחקר היישום של CDCA. שיטות אלו כוללות אופטימיזציה של שיטות סינתזה כימית מסורתיות, שיטות תסיסה מיקרוביאלית חדשות וסינתזה של בדיקות מולקולריות ביו-אקטיביות חדשות המבוססות על CDCA. בעתיד, שיטת הסינתזה של CDCA תמשיך להתפתח, ובמקביל תספק תמיכה טובה יותר לחיזוק נוסף של הפעילות הביולוגית והיישום שלחומצה chenodeoxycholic (cdca).
שאלות נפוצות
מהו השם הכימי לחומצה כנודיאוקסיכולית?
+
-
חומצה צ'נודאוקסיכולית (CDCA; ידועה גם כחומצה צ'נודאוקסיכולית, חומצה צ'נוכולית וחומצה 3,7 -דיהידרוקסי-5 -כולן-24-אואית) היא חומצת מרה. מלחים של חומצה קרבוקסילית זו נקראים chenodeoxycholates. חומצה צ'נודיאוקסיכולית היא אחת מחומצות המרה העיקריות.
מה המשמעות של חומצה כנודיאוקסיכולית גבוהה?
+
-
מה זה אומר אם התוצאה של חומצה Chenodeoxycholic (CDCA) גבוהה מדי? עלייה של חומצת מרה צואה הכוללת מעידה על אבחנה של חוסר ספיגה של חומצת מרה.
למי אסור ליטול חומצה כנודיאוקסיכולית?
+
-
CDCA נחשבת להתווית נגד בהריון, ובמטופלים עם סיבוכים מאבני מרה הדורשים ניתוח מיידי. יש לנקוט זהירות בחולים עם מחלת כבד. הגורם המוכח היחיד להמסת אבני מרה הוא האפימר 7 בטא- של CDCA, חומצה ursodeoxycholic (UDCA).
תגיות פופולריות: חומצה chenodeoxycholic (cdca) cas 474-25-9, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קניה, מחיר, בתפזורת, למכירה