4,6-Dichloro-2-methylpyrimidine CAS 1780-26-3

1. תוצר ביניים מרכזי של התרופה להורדת לחץ דם מוקסונידין
מוסונידין הוא אגוניסט קולטן סלקטיבי לאימידאזולין I ₁ המשמש לטיפול ביתר לחץ דם ראשוני קל עד בינוני. מנגנון הפעולה שלו הוא הפעלת קולטני אימידאזולין במערכת העצבים המרכזית, הפחתת פעילות מערכת העצבים הסימפתטית ובכך להשיג את האפקט של הורדת לחץ הדם. בהשוואה לתרופות מרכזיות להורדת לחץ דם מרכזיות כמו קלונידין, למוקסונידין יש זיקה נמוכה ביותר לקולטנים אלפא אדרנרגיים.

התוצאה היא ירידה משמעותית בתופעות לוואי כגון יובש בפה ונמנום, וסבילות קלינית טובה יותר.

ממלא תפקיד שאין לו תחליף בסינתזה של מוקסונידין. באופן ספציפי, השלד המולקולרי של מוקסונידין מכיל טבעת 2-methyl-4,6-pyrimidine dissubstituted, וזהו חומר המוצא לבניית שלד זה. על ידי החלפה סלקטיבית של שני אטומי כלור בקבוצות מתוקסי וגואנידין (או המקבילות להן), ניתן להרכיב בהדרגה את המבנה המולקולרי המלא של מוקסונידין.

בתעשייה, נהוג להשתמש באסטרטגיית החלפה שלב-אחר-שלבית: ראשית, החומר עובר מונומתוקסילציה עם נתרן מתוקסיד בטמפרטורה נמוכה יותר כדי להשיג את החומר, ולאחר מכן מתבצעת החלפה נוקלאופילית שניה עם מלח גואנידין בטמפרטורה גבוהה יותר כדי לבנות את שלד הליבה של מוקסונידין.

2. תוצר ביניים ליבה של התרופה נגד לוקמיה Dasatinib
אם מוקסונידין מייצג את היישום של חומר זה בתרופות מסורתיות של מולקולות קטנות, אז הדסאטיניב מייצג את מיקומו השיא בתרופות נגד-גידול ממוקד.

במבנה המולקולרי של dasatinib, טבעת ה-2-methyl-4,6-dissubstituted pyrimidine היא מרכיב הליבה של הפרמקפורה שלו. טבעת הפירימידין מחוברת לשלד התיאזול פירמידין דרך קבוצת אמינו, ובהמשך מחוברת לשבר האנילין ליצירת מולקולת תרופה שלמה. שני אטומי הכלור של המוצר מוחלפים בהדרגה במהלך תהליך הסינתזה: האחד מוחלף בשבר 2-aminothiazole, והשני מוחלף בשבר אנילין מוחלף, שבסופו של דבר יוצר את המולקולה הפעילה של dasatinib.

3. מולקולת פלטפורמה אוניברסלית לפיתוח תרופות נגד-סרטן
בנוסף לשתי התרופות המפורטות לעיל, יש להן גם ערך פלטפורמה רחבה יותר בפיתוח תרופות נוגדות-סרטן. טבעת הפירימידין עצמה היא שלד הליבה של תרופות נוגדות- מטבוליות רבות (כגון 5-fluorouracil, capecitabine, gemcitabine וכו'), המספקת אסטרטגיה אוניברסלית לבנייה יעילה של פירמידינים מרובי-תחליפים.

במחקר כימיה רפואית, חוקרים יכולים להשתמש באתרי התגובה הכפולים של4,6-דיכלורו-2-מתילפירמידיןלבנות במהירות ספריות של תרכובות פירמידין באמצעות שיטות כימיה קומבינטורית.

לדוגמה, על ידי החלפה תחילה של אמין אחד במיקום הרביעי ולאחר מכן שימוש מגיב נוקלאופילי אחר במיקום ה-6, ניתן לסנתז מאות נגזרות של פירמידין בעלות מבנים שונים בפרק זמן קצר לבדיקת-תפוקה גבוהה של פעילות אנטי-גידולית. אסטרטגיית "סינתזה מודולרית" זו אומצה באופן נרחב על ידי חברות תרופות ומוסדות מחקר מרובים, והאיצה מאוד את תהליך הגילוי של תרכובות חדשות להובלת גידולים-.

4. שימושים אחרים בתוצרי ביניים פרמצבטיים
בנוסף למוקסונידין ודאסטיניב, הם שימשו גם לסינתזה של מולקולות פעילות פרמצבטיות שונות אחרות, כולל אך לא רק:
תוצרי ביניים אנטי-מיקרוביאליים: על ידי צימוד עם חנקן שונים- המכילים הטרוציקלים או אמינים ארומטיים, ניתן לבנות תרכובות פירמידין עם פעילות אנטיבקטריאלית רחבה-;

תוצרי ביניים לתרופות אנטי-ויראליות: טבעת פירמידין היא הבסיס המבני של תרופות אנטי-ויראליות רבות נוקלאוזיד (כגון למיוודין, אנטקאביר וכו') והיא יכולה לשמש כחסימה סינתטית לתרופות אנטי-ויראליות שאינן נוקלאוזיד;
תוצרי ביניים של תרופות במערכת העצבים המרכזית: בהתחשב בכך שמוקסונידין עצמו הוא תרופה מרכזית להורדת לחץ דם, עמוד השדרה של הפירימידין שלו נחקר גם לסינתזה של מולקולות פעילות אחרות במערכת העצבים המרכזית, כגון תרופות הרגעה, היפנוטיות, תרופות נוגדות דיכאון וכו'.

1. מבשר לסינתזה של קוטל הפטריות אזוקסיסטרובין
Amistar, קוטל פטריות מתוקסי אקרילט שפותח על ידי Syngenta, הוא אחד מקוטלי הפטריות הנמכרים ביותר- בעולם עם מכירות שנתיות של יותר ממיליארד דולר. מנגנון הפעולה שלו הוא לעכב את קומפלקס שרשרת הנשימה המיטוכונדריאלי III (קומפלקס ציטוכרום bc ₁), חסימת אספקת אנרגיה פטרייתית והשגת אפקט קוטל בקטריות רחב-. לאזוקסיסטרובין פעילות גבוהה נגד פטריות Ascomycota, Basidiomycota, Hemimycetes ו-Oomycetes, והוא נמצא בשימוש נרחב לשליטה במחלות בגידולים כגון חיטה, אורז, פולי סויה, ענבים וירקות.

במסלול הסינטטי של אזוקסיסטרובין, 4,6-דיכלורופירמידין (דומה מאוד מבחינה מבנית ל4,6-דיכלורו-2-מתילפירמידין, כאשר רק מיקום 2-הוא מימן במקום מתיל) הוא חומר המוצא העיקרי. בייצור תעשייתי בפועל, ניתן להשיג אסטרטגיות סינתזה דומות על ידי דה-מתילציה או השתתפות ישירה כאנלוגים מבניים - תחילה החלפת אטום כלור אחד בשבר 2-hydroxybenzonitrile, לאחר מכן המרת אטום הכלור השני לשרשרת צד של מתאוקסיאקרילט, ולבסוף השגת אזוקסיסטרובין או האנלוגים שלו.

חשוב מכך, תחליף 2-מתיל שלו מספק מגוון מבני נוסף לסינתזה. בהשוואה ל-4,6-dichloropyrimidine ללא חילוף, ניתן לסנתז נגזרות 2-methyl לאנלוגים של אזוקסיסטרובין בעלי מסיסות שומנים ופעילות ביולוגית שונה, שיש לה משמעות רבה להתגברות על עמידות לפתוגנים ולהרחבת ספקטרום קוטל החיידקים.

2. קוטלי עשבים
חומר זה והאנלוגים המבניים שלו (כגון 4,6-dichloro-2-methylthiopyrimidine, CAS 6299-25-8) הם תוצרי ביניים חשובים לסינתזה של קוטלי עשבים פירימידין חומצה סליצילית.

סוג זה של קוטל עשבים שייך למעכבי חומצה לקטית סינתאז (ALS), המעכבים את צמיחת עשבים על ידי חסימת הביוסינתזה של חומצות אמינו מסועפות, ויש להם השפעות בקרה טובות על עשבים רחבים-ועשבים גרמניים.

מסלול הסינתזה הספציפי הוא בדרך כלל כדלקמן: שימוש בו כחומר הגלם, אמינציה סלקטיבית או אלקוקסילציה מתבצעת בעמדה 4, ולאחר מכן מכניסים שברי חומצה סליצילית בעמדה 6 כדי להשיג לבסוף את מולקולת קוטל העשבים היעד. הנוכחות של קבוצות 2-מתיל יכולה לווסת את מקדם החלוקה של מי השומנים של מולקולות, ובכך להשפיע על ספיגת העלים ועל מוליכות in vivo של קוטלי עשבים.

3. חומרי ביניים אחרים להדברה
בנוסף, הוא משמש גם לסינתזה:
תווך של קוטלי חרקים: טבעת פירמידין היא יחידה מבנית חשובה של קוטלי חרקים נאוניקוטינואידים, שניתן להשתמש בהם לבניית מולקולות קוטלי חרקים חדשות;
מווסת צמיחה של צמחים: על ידי החדרת תחליפים ספציפיים, ניתן להשיג נגזרות של פירמידין עם פעילות מווסתת של צמיחה צמחית;
מחקר ופיתוח של זנים חדשים של קוטלי פטריות: סוג חדש של קוטל פטריות SDHI (סוקסינאט דהידרוגנאז) המבוסס על שלד פירמידין מפותח באופן פעיל, המהווה נקודת מוצא חשובה לסינתזה.

1. ליגנים המכילים חנקן וייצור מסגרות אורגניות של מתכת (MOFs).
בשנים האחרונות צצו יישומים בתחום מדע העשייה. לשני אטומי החנקן על טבעת הפירימידין יש יכולת תיאום טובה, בעוד שניתן להחליף את אטומי הכלור בעמדות 4 ו-6 בקבוצות פונקציונליות שונות, ובכך לבנות חנקן-המכיל ליגנדים עם גיאומטריית תיאום ספציפית ותכונות אלקטרוניות.

סוג זה של ליגנד נמצא בשימוש נרחב בסינתזה של מסגרות מתכת אורגניות (MOFs) וייצור מסגרות אורגניות קוולנטיות (COFs). לדוגמה, על ידי החלפת שני אטומי הכלור של החומר בקבוצות פירידין או פניל, ניתן להשיג ליגנדים המכילים חנקן דו-זנטי או רב-דונטתי, שיכולים לתאם עם יוני מתכת (כגון Zn ² ⁺, Cu ² ⁺, Zr ⁴ ⁴ וכו') ליצירת מבנים ספציפיים של M.OF וכו'. סוג זה של חומר מראה פוטנציאל גדול ליישומים באחסון גז (H ₂, CO ₂), קטליזה, חישה ואספקת תרופות.

2. חומרי המרה אופטו-אלקטרוניים
לתרכובות פירימידין יש יתרונות ייחודיים בייצור אופטו-אלקטרוניקה אורגנית בשל תכונותיהן חסרות האלקטרונים ויכולת הצימוד המצוינת של π. זה יכול לשמש כאבן בניין להכנסת קבוצות ארומטיות מצומדות באמצעות צימוד סוזוקי, צימוד סטיל ותגובות אחרות לסינתזה של ייצור מוליכים למחצה אורגניים עם מבנים מקבלי תורם (D-A).

אשר מיושמים במכשירים כגון תאים סולאריים אורגניים (OSC), דיודות פולטות אור- אורגניות (OLED) וטרנזיסטורי אפקט שדה- אורגניים (OFET).

4,6-דיכלורו-2-מתילפירמידיןראוי להזכיר שבתחום תאים סולאריים אורגניים, ייצור קולטנים מבוסס פירמידין נחשבים מועמדים פוטנציאליים להחליף את קולטני פולרן המסורתיים בשל זיקת האלקטרונים הגבוהה ותכונות הערימה המולקולרית הטובות שלהם. אתר הדיכלורו של המוצר מספק פלטפורמה סינתטית גמישה להחדרת שרשראות צד מצומדות שונות.

3. בדיקות פלורסנט וריאגנטים להדמיה ביולוגית
על ידי צימוד לצבעים פלואורסצנטיים כמו פלואורסצין, רודמין, BODIPY וכו', ניתן להכין בדיקות פלורסנט עם פונקציית זיהוי פירמידין. סוג זה של בדיקה יכול לשמש למחקר ביו-רפואי כגון זיהוי חומצות גרעין תוך-תאיות, ניטור פעילות האנזים ובדיקת תרופות. נוכחותן של קבוצות 2-מתיל עוזרת לשפר את חדירת ממברנת התא ואת היציבות המטבולית של הבדיקה.