GLP-1 (7-37)הוא הורמון המופרש על ידי תאי גלוקגון המעודד פירוק גליקוגן וגלוקוניאוגנזה. זהו פוליפפטיד המורכב מ-30 חומצות אמינו, עם משקל מולקולרי של כ-3700 דלטון. בתנאים פיזיולוגיים, גלוקגון אנושי כמו פפטיד -1 קיים בצורה מונומרית ויש לו שני רצפי חומצות אמינו חשובים: שרשרת A- המורכבת מחומצות האמינו ה-1 עד ה-20 ושרשרת ה-B המורכבת מחומצות האמינו ה-21 עד ה-30. קל להמסה במים, מסיסותו במים היא 2 מ"ג/מ"ל. בנוסף, גלוקגון אנושי כמו פפטיד-1 יכול להיות מומס גם במאגר פוספט עם pH של 7.4. למאגר פוספטים יש יציבות טובה והוא יכול להישאר יציב במשך מספר ימים בטמפרטורת החדר. עם זאת, בתנאים חומציים, גלוקגון אנושי כמו פפטיד-1 מתפרק בקלות על ידי אנזימים. במצבו הטבעי, זהו פפטיד ליניארי. אבל בתנאים מסוימים, מבנים מעגליים יכולים להיווצר באמצעות קשרי דיסולפיד.
|
פקקי בקבוקים ופקקים מותאמים אישית:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
GLP-1 (7-37)היא שרשרת עור המורכבת מ-31 חומצות אמינו, המופרשות מגלוקגון הלבלב המופרש על ידי תאי L- במערכת העיכול. הוא מעורר על ידי גירוי פיזי של מזון על המעי והפרשת נוירוטרנסמיטורים/עצבי צמחים במהלך האכלה. יש לו תפקיד של קידום הפרשת אינסולין, עיכוב הפרשת גלוקגון בלבלב, ויסות האכלה.
גלוקגון-כמו פפטיד-1 (GLP-1), הורמון מעיים אנדוגני, ממלא תפקיד מפתח בוויסות משקל הגוף באמצעות מנגנון רב-מטרות. הוא פועל בעיקר על ההיפותלמוס כדי לווסת את אותות התיאבון ומעכב תפקודים במערכת העיכול כמו ריקון קיבה והפרשת חומצת קיבה, אשר מפחיתים באופן סינרגטי את צריכת המזון ומשיגים ירידה במשקל. להלן סקירה כללית של מנגנוני הרגולציה המרכזיים שלו.
ויסות היפותלמוס: איזון שובע ורעב
ההיפותלמוס הוא המרכז המרכזי להומאוסטזיס אנרגטי. GLP-1 חוצה את מחסום הדם-המוח ומכוון לגרעיני היפותלמוס מפתח, מווסת שתי אוכלוסיות נוירונים מנוגדות. הוא מפעיל נוירוני POMC כדי להפריש -MSH, המשדר אותות שובע חזקים; בו זמנית, הוא מעכב נוירונים של NPY/AgRP, ומפחית אותות מעודדי רעב. ויסות כפול זה מאזן מחדש את מערכת התיאבון, מוריד את המוטיבציה לאכול.
ויסות מערכת העיכול: עיכוב תפקודי קיבה
GLP-1 מאט באופן משמעותי את ריקון הקיבה על ידי ויסות שריר חלק קיבה, שמירה על מזון בקיבה זמן רב יותר כדי לשמור על תחושת שובע מתמשכת. זה מחזק את השובע ומפחית את הנשנושים בין הארוחות. זה גם מפחית את הפרשת חומצת הקיבה על ידי עיכוב שחרור גסטרין ופעילות תאים פריאטליים, האטה מתונה של ספיגת חומרי הזנה והפחתת צריכת האנרגיה הכוללת.
אפקט סינרגטי לירידה במשקל
ההשפעה של הפחתת המשקל- של GLP-1 מסתמכת על הסינרגיה של ויסות התיאבון ההיפותלמי ועיכוב מערכת העיכול. מנגנונים אלו מפחיתים יחד את צריכת המזון ואת ספיגת האנרגיה. ניסויים קליניים מאשרים ששימוש ארוך טווח באנלוגים של GLP-1 משיג ירידה משמעותית ובת קיימא במשקל (5-10% ממשקל הבסיס) אצל אנשים שמנים, עם שיפורים במקביל במדדים מטבוליים כמו גלוקוז בדם, המדגישים את ערכו הקליני בניהול השמנת יתר.
ההשפעה של גלוקגון אנושי כמו פפטיד-1 על לחץ הדם: מסלול תלוי בשתן פרוזדורי (ANP).
GLP-1 פועל עלGLP-1 (7-37)קולטן על תאי שריר הלב פרוזדורים, הגדלת רמות CAMP וקידום טרנסלוקציה של ממברנות Epac2, ובכך מתווך את שחרור ANP. ANP מתווך הרפיית תאי שריר חלקים והרחבת כלי דם באמצעות CGMP, מעודד הפרשת כליות של נתרן בשתן, ובסופו של דבר מוביל לירידה בלחץ הדם. ההשפעה של גלוקגון אנושי כמו פפטיד-1 על שומנים בדם:
פועל על הכבד
הגברת חמצון B של הכבד, הפחתת יצירת שומן וצריכת חומצות שומן, ובכך הפחתת סטאטוזיס בכבד, הגברת פעילות המקרופאגים, הגברת פינוי הכולסטרול, ובסופו של דבר הפחתת היווצרות VLDL.
פועל על תאי מעיים
ויסות ספיגת שומנים וסינתזת chylomicron ברמת תאי המעי על ידי ויסות גנים הקשורים לספיגה והובלה של כולסטרול וחומצות שומן.
השפעות עקיפות
גלוקגון אנושי כמו פפטיד-1 ממריץ הפרשת אינסולין בלבלב, מה שיכול לעכב ליפוליזה של אדיפוציטים, מה שמוביל לירידה ברמות חומצות השומן החופשיות ולירידה בייצור הכילומיקרון במעי. גלוקגון אנושי כמו פפטיד-1 מעכב את ריקון הקיבה ומפחית את ספיגת הגליצרול במעיים, ובכך מפחית את ייצור הכילומיקרון.
גלוקגון אנושי כמו פפטיד-1 מעכב את ספיגת הגליצרול על ידי פעולה על אותות מערכת העצבים הסימפתטית של המעי, מפריע לביטוי של גנים המעורבים ביצירת שומן ואחסון גליצרול, ומפחית את היווצרות כילומיקרונים. לגלוקגון אנושי כמו פפטיד-1 יש השפעה חיובית על תפקוד הלב וכלי הדם, כאשר הוא מגביר את תפקוד הלב וכלי הדם: עומס יתר של נתרן והרחבת נפח מתרחשים, מה שמפחית את שימור המים והנתרן בחזירים.
GLP אנדוגני-1 מתפרק במהירות על ידי אנזים DPP-IV (dikinase) בגוף, עם חצי מחזור של כ-2 דקות בלבד, הדורש עירוי רציף למשך 24 שעות כדי לענות על צורכי הטיפול הקליניים.
כדי להתגבר על החיסרון הזה, האנלוג GLP-1 (Liraglutide) עבר שני שינויים המבוססים על המבנה האנדוגני של GLP-1: האחד הוסיף שרשרת צד של חומצה פלמיטית של 16 פחמן בעמדה 26, והשני החליף את ארגינין בליזין בעמדה 34. שינוי מבני זה של הרקמה הבלתי ניתנת לספיגה שלו, מה שגרם לספיגה תת-עורית שלו. פירוק על ידי אנזימי DPP-V. זמן מחצית החיים מתארך ל-13 שעות, והאפקט ההיפוגליקמי יכול להימשך 24 שעות, בינתיים, בשל ההומולוגיה של 97% בין Liraglutide ל-GLP-1 אנושי, הוא מייצר רק לעתים רחוקות נוגדנים ונעשה שימוש נרחב בפרקטיקה הקלינית.
המנגנון שלGLP-1 (7-37)היפוגליקמיה תלוית ריכוז גלוקוז בדם קשורה לתלות של חלבון קינאז A (PKA) בריכוז הגלוקוז על ידי סגירת תעלות יונים.
גלוקגון אנושי כמו פפטיד-1 נקשר לקולטן GLP-1 יחד עם חלבון G על ממברנת תאי B, מפעיל אדנוזין ציקלאז (AC) על ידי גירוי חלבון G. לאחר ההפעלה, אדנילט ציקלאז (AC) יכול לזרז ATP ליצירת אדנוזין מונופוספט מחזורי (CAMP). CAMP הוא השליח השני שממריץ את שחרור האינסולין מתאי B על ידי GLP-1, וכאשר ריכוז ה-AMP עולה, הוא מפעיל חלבון קינאז A (PKA).
סגירת תעלות יוני אשלגן על ידי PKA תלויה בריכוז הגלוקוז, ורק כאשר רמות ATP/ADP מגיעות לרמה מסוימת ניתן לסגור את תעלות יוני האשלגן, ובכך לסייע בהפעלת מסלול ההתחלה. לאחר הפעלת מסלול ההפעלה, דה-פולריזציה של ממברנת התא מפעילה את מסלול ההגברה. GLP-1 יכול לפעול עוד יותר על מסלול ההגברה, להאט את חוסר ההפעלה של תעלות יוני סידן, להאריך את זמן השיא של ריכוז יוני הסידן, להגביר את ריכוז יוני הסידן, לקדם אקסוציטוזיס המכילים אינסולין, ולסייע בהורדת רמת הסוכר בדם. כאשר ריכוז הגלוקוז יורד, היחס בין ATP ל-ADP יורד, מה שהופך אותו לא מספיק לסגירת תעלות אשלגן. היחס הנמוך בין ATP ל-ADP גם מונע מ-PKA לפעול ביעילות על תעלות אשלגן. לא ניתן להפעיל את מסלול ההתחלה של תעלות אשלגן, ולכן לא ניתן לשחרר אינסולין. לכן, היכולת של GLP-1 לתפוס שינויים בריכוז הגלוקוז היא קידום אמיתי תלוי בריכוז הגלוקוז של הפרשת אינסולין.
GLP-1(7-37)הוא הורמון אינקרטין מעי בעל חומצות 31-אמינו-(הידוע רשמית כפפטיד דמוי גלוקגון אנושי-1). התכונות הכימיות שלו מכסות היבטים מרובים כמו מבנה מולקולרי, מצב פיזי, מסיסות, יציבות ותגובתיות. הניתוח הבא יתמקד במאפיינים הכימיים הליבה.
מבנה והרכב מולקולריים
רצף חומצות אמינו
רצף חומצות האמינו של GLP-1(7-37) הוא:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (קיצור של-אות אחת) או
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Tyr{{113}Leu{lu{113}Leu{lu{113} 5}}Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (קיצור של שלוש-אותיות).
רצף זה מחובר באמצעות קשרי אמידים, ויוצרים שרשרת פוליפפטידית ליניארית, המכילה חומצות אמינו קוטביות מרובות (כגון Ser, Thr) ולא -קוטביות (כגון Leu, Val), מה שמקנה לה מאפיינים אמפיפתיים.
נוסחה מולקולרית ומשקל מולקולרי
נוסחה מולקולרית: C₁₅₁H₂₂₈N₄₀O₄₇
משקל מולקולרי: 3355.72 דא (מסה מדויקת היא 3355.666 דא, מקורות שונים עשויים להשתנות מעט עקב שיטות חישוב).
משקלו המולקולרי בינוני ושייך לתרכובות פפטידים טיפוסיות.
ערך pH ופיזור המטען
GLP-1(7-37) מכיל חומצות אמינו מרובות (כגון Glu, Asp) ובסיסיות (כגון Arg, Lys). הנקודה האיזואלקטרית (pI) צפויה להיות כמעט נייטרלית (צריך לקבוע בניסוי את הערך הספציפי). תחת pH פיזיולוגי (7.4), המולקולה נושאת מטען שלילי ועשויה להיקשר לממברנת התא או לקולטן באמצעות אינטראקציות אלקטרוסטטיות.
מצב פיזי ומראה
הוֹפָעָה
GLP-1(7-37) היא בדרך כלל אבקה מוצקה לבנה עד לבן עם טוהר של יותר או שווה ל-95% (זוהה על ידי HPLC). המוצר בעל הטוהר הגבוה הוא בצורת אבקה אחידה ואינו מכיל זיהומים או גושים נראים לעין.
צפיפות ואינדקס השבירה
צפיפות: הערך החזוי הוא 1.48 ± 0.1 גרם/ס"מ³ (ייתכנו תנודות קלות עקב הבדלים בצורות גבישים ממקורות שונים).
אינדקס שבירה: הערך החזוי הוא 1.660 (מחושב על סמך הדמיית מבנה מולקולרי).
פרמטרים אלו משקפים את מידת האריזה הקרובה במצב המוצק שלה ואת התכונות האופטיות שלה.
מסיסות ובחירת ממס
מסיסות במים
המסיסות של GLP-1(7-37) במים נמוכה (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
תנאים חומציים (pH ≈ 1): מסיסות גדולה או שווה ל-50 מ"ג/מ"ל (14.90 מ"מ) ב-0.1M HCl. טיפול בסיוע אולטרסאונד- יכול לשפר עוד יותר את המסיסות.
תנאים ניטרליים: המסיסות יורדת משמעותית. אין להשתמש במים טהורים להכנה ישירות.
מסיסות בממיסים אורגניים
תמיסת חומצה אצטית/מים 80%: מסיסות גדולה או שווה ל-10 מ"ג/מ"ל (2.98 מ"מ), מתאימה לניסויים הדורשים סיוע בממס אורגני.
DMSO: מסיסות < 1 מ"ג/מ"ל (כמעט בלתי מסיס או מעט מסיס). השתמש בזהירות כדי למנוע השפעה על פעילות הפוליפפטיד.
אסטרטגיות אופטימיזציה של מסיסות
התאמת pH: תנאים חומציים (כגון HCl) יכולים לשבור קשרי מימן בין מולקולריים, ולהגביר את המסיסות.
אולטרסאונד-מיסוס מסייע: מפחית צבירה באמצעות הפרעה פיזית, משפר את יעילות הפירוק.
פירוק צעד: ממיסים תחילה בכמות קטנה של תמיסה חומצית, ולאחר מכן מדללים לריכוז היעד.
יציבות ותנאי אחסון
יציבות תרמית
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 מעלות) יכול להוביל להתדרדרות או צבירה. טמפרטורת האחסון המומלצת היא -20 מעלות, ויש להימנע מהקפאה והפשרה חוזרות ונשנות.
יציבות קלה
יש לאחסן אותו בחושך (כגון באמצעות בקבוק חום או עטיפת נייר אלומיניום). חשיפה לאור עלולה לעורר תגובות חמצון צילום-, ולפגוע במבנה המולקולרי.
יציבות כימית
השפעת pH: הוא נוטה להידרוליזה תחת pH קיצוני (כגון חומצות חזקות או בסיסים חזקים), ומאבד את הפעילות הביולוגית שלו.
רגישות לחמצון: הוא מכיל מספר חומצות אמינו הניתנות לחמצון (כגון Met, Trp), ויש להפעיל אותו תחת הגנה על גז אינרטי (כגון חנקן).
פעילות תגובה ותפקוד ביולוגי מתאם
פעילות קשירת רצפטורים
GLP-1(7-37) מפעיל את השפעתו על ידי הפעלת הקולטן GLP-1 (GLP-1R). האזורים ה-N-טרמינליים (His⁷-Glu²¹) ו-C-טרמינליים (Lys²⁸-Gly³⁷) חיוניים לקישור הקולטן. שינויים כימיים (כגון חיבור שרשרת חומצות שומן) יכולים להאריך את מחצית החיים שלו, אך אתרי המפתח חייבים להישאר פעילים.
רגישות להידרוליזה של אנזים
זה מתפרק בקלות על ידי dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), וכתוצאה מכך אינאקטיבציה. ל-GLP-1(7-37) הטבעי יש זמן מחצית חיים של 1-2 דקות בלבד ודורש שינוי מבני (כגון שרשרת הצד של חומצות השומן של לירגלוטיד) כדי להגביר את היציבות.
אימות ביואקטיביות
יכולתו לשפר את הפרשת האינסולין מאומתת באמצעות ניסויים בתאים (כגון תאי INS-1) או מודלים של בעלי חיים (כגון ניסוי מהדק ההיפרגליקמי), המאששים את המתאם הישיר בין תכונות כימיות לתפקודים ביולוגיים.
שאלות נפוצות
מי לא יכול לקחת GLP-1?
+
-
מטופלים עם מצבים כמו דיכאון או הפרעות אכילה עשויים להזדקק לשיקולים נוספים לפני תחילת הטיפול ב-GLP-1. במקרים מסוימים, תרופות אלו עלולות להחמיר בעיות נפשיות, ולכן חשוב לטפל במצבים אלו לצד כל טיפול הרזיה.
מה Ozempic עושה לפנים שלך?
+
-
הירידה המהירה במשקל המושגת עם Ozempic יכולה להקטין את נפח הפנים, וכתוצאה מכך עור רפוי, קווים וקמטים, או הופכת מראה חלול לבולט יותר. ישנם מספר גורמים שכדאי לקחת בחשבון במסע הירידה במשקל שלך כדי לסייע במניעת פנים אוזמפי. התייבשות יכולה להעצים את ההשפעות השליליות.
מהי הדרך הזולה ביותר להשיג GLP-1?
+
-
עם ביטוח: אם התוכנית שלך מכסה GLP-1, התשלום שלך יהיה האפשרות הזולה ביותר. ה-FDA-אושר (מחיר מזומן): לירגלוטיד הגנרי הוא כיום האגוניסט glp 1 הזול ביותר שאושר במלואו-ה-FDA וזמין עבור חולים המשלמים במזומן.
תגיות פופולריות: glp-1 (7-37) cas 106612-94-6, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה