פפטיד אופיורפין

לאופיורפין השפעה משככת כאבים מהירה וחזקה על כאבי חתך לאחר הניתוח, כאבי טראומה מכניים וכאבי דלקת חריפים. הוא משפיע במהירות (5-10 דקות), נמשך זמן רב (2-3 שעות), ואין לו דיכאון נשימתי, תגובות במערכת העיכול או סיכון להתמכרות. זוהי חלופה אידיאלית לתרופות אופיואידיות מסורתיות.

תוצאות ניסוי בבעלי חיים: ניסוי פלטה חמה בעכבר הראה שלאחר הזרקה תוך-חדרית של אופיורפין (5 מיקרוגרם/ק"ג), סף הכאב עלה ב-200%, והאפקט משכך כאבים היה פי 6 מזה של מורפיום; במודל הכאב לאחר הניתוח של חולדות, הזרקה תת עורית של אופיורפין (10 מיקרוגרם/ק"ג) הפחיתה את ציוני הכאב ב-70%, שהיה טוב יותר מפנטניל (50%), ולא הייתה ירידה בקצב הנשימה.
Preclinical advantages: intolerance - continuous administration for 14 days without diminishing analgesic effect (morphine requires a 3-fold increase); No physical dependence - no withdrawal symptoms (such as restlessness, tremors, vomiting) after discontinuation of medication; Wide range of safe doses - the difference between effective dose (1-10 μ g/kg) and toxic dose (>1000 מיקרוגרם/ק"ג) הוא גדול, ומקדם הבטיחות גבוה.

כאב דלקתי כרוני (כגון דלקת מפרקים ניוונית ודלקת מפרקים שגרונית) מלווה בדלקת מתמשכת, היפראלגיה וסנסיטיזציה מרכזית. לתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות- מסורתיות (NSAIDs) יש יעילות מוגבלת ושימוש- ארוך טווח עלול להזיק לכבד ולכליות. גם אופיואידים נוטים להתמכרות.פפטיד אופיורפיןחוסם את מעגל הקסמים של כאבי דלקת באמצעות משככי כאבים כפולים והשפעות אנטי דלקתיות-, מה שהופך את השימוש-לטווח ארוך לבטוח ויעיל.

השפעה: במודל של דלקת מפרקים אדג'ובנטית של חולדות, אופיורפין (10 מיקרוגרם/ק"ג/יום, 4 שבועות) הפחית את נפיחות המפרק ב-50%, גורמים דלקתיים (TNF -, IL-6) ב-40%, ורגישות יתר לכאב התהפכה לחלוטין; ניסויים במבחנה הראו כי אופיורפין מעכב שחרור של ציטוקינים דלקתיים ממקרופאגים, עם יעילות אנטי דלקתית דומה לדקסמתזון, אך ללא תופעות לוואי הורמונליות.
מנגנון: עיכוב NEP/APN ← שפר אנדורפין כאבים ← מעכב בו זמנית NF - κ B מסלול דלקתי ← הפחתת שחרור ציטוקינים דלקתיים ← חסימת היפראלגיה מתווכת דלקת ← הקלה ארוכת טווח של כאב כרוני.

כאב נוירופתי (כגון טריגמינלי נוירלגיה, נוירופתיה היקפית של סוכרת ונוירלגיה כימותרפית) עמיד למשככי כאבים מסורתיים, והמנגנון מורכב (פגיעה עצבית, פריקה חוץ רחמית, רגישות מרכזית והפעלת תאי גליה). קיים מחסור בתרופות בטוחות ויעילות בפרקטיקה הקלינית. אופיורפין מקל ביעילות על כאב נוירופתי עקשן על ידי שיפור שיכוך כאבים אנדוגני, עיכוב הפרשות עצביות חריגות והפחתת דלקת עצבית, עם שיעור יעיל של 70% -80%.

ניסוי בבעלי חיים: מודל קשירת עצב הסיאטי של חולדה (כאב נוירופטי דחסי כרוני), אופיורפין (5 מיקרוגרם/ק"ג, פעמיים ביום, שבועיים) סף כאב מכני עלה ב-150%, רגישות יתר תרמית התהפכה לחלוטין, וההשפעה נמשכה עד שבוע לאחר הפסקת התרופה; במודל הכאב הנוירופתי המושרה על ידי כימותרפיה, אופיורפין מונע כאב נוירופתי מבלי להשפיע על ההשפעה האנטי--גידולית של תרופות כימותרפיות.
משמעות קלינית: מלא את החסר של טיפול בכאב נוירופתי. אין לו עמידות לתרופות, אין לו התמכרות, וניתן להשתמש בו לאורך זמן. זה מתאים לניהול-ארוך טווח של כאבים עקשניים כרוניים כמו סוכרת נוירלגיה ו- post herpetic neuralgia.

כאב קרביים (כגון עוויתות במערכת העיכול, דיסמנוריאה וכאב קרביים סרטני) ממוקם בצורה מעורפלת, מלווה בחרדה רגשית, והוא רגיש לתרופות אופיואידיות אך נוטה להתמכרות. אופיורפין מקל ביעילות על כאבים קרביים באמצעות שיכוך כאבים מרכזי, הרפיית שריר חלק קרביים והרגעה רגשית, מתאים במיוחד לתרחישי שיכוך כאבים לטווח ארוך- כגון דיסמנוריאה וכאבי בטן סרטניים.

השפעה: בבדיקת התפתלות חומצה אצטית של עכבר (מודל כאב קרביים), אופיורפין (2.5 מיקרוגרם/ק"ג) הפחית את מספר תנועות ההתפתלות ב-80%, והשפעתו המשככת כאבים הייתה טובה יותר ממורפיום (60%); הניסוי הקליני של דיסמנוריאה ראשונית בנשים (שלב I) כלל מתן תת-לשוני של לכסניות אופיורפין (500 מיקרוגרם), שהביא לשיכוך כאבים של 90% תוך 30 דקות ונמשך 4-6 שעות ללא כל תופעות לוואי כגון בחילה או סחרחורת.

כאב כרוני מלווה לרוב בדיכאון, אשר מחמיר את הכאב ויוצר מעגל קסמים.פפטיד אופיורפיןמקל ביעילות על התנהגות דיכאונית ומשפר כאב על ידי עיכוב של NEP/APN, שיפור אנדורפינים והגברת רמות 5-hydroxytryptamine ודופמין בקליפת המוח הקדם-מצחית, משיג תועלת כפולה של "משכך כאבים+נוגד דיכאון".

ניסוי בבעלי חיים: מודל דיכאון סטרס בלתי צפוי כרוני בעכברים, אופיורפין (5 מיקרוגרם/ק"ג/יום, 3 שבועות) הפחית את זמן חוסר התנועה הכפויה בשחייה ב-50%, העלה את העדפת מי סוכר ב-40% (הקלה על אובדן ההנאה), העלה את רמות 5-הידרוקסיטריפטמין בקליפת המוח הקדם-מצחית ב-60% עם אפקט שפעת דומה ל-1% בשבוע לעומת שבועיים).
מנגנון: אנדורפינים מפעילים בעקיפין μ - קולטני אופיואידים → מעודדים שחרור של סרוטונין ודופמין → מעכבים הפעלה מוגזמת של ציר יותרת המוח ההיפותלמוס (HPA) → מפחיתים את רמות הקורטיזול → מקלים על דיכאון וחרדה.

מתח וחרדה כרוניים נפוצים בחברה המודרנית, ותרופות נוגדות חרדה מסורתיות (כגון בנזודיאזפינים) נוטות להתמכרות, ישנוניות והפרעות קוגניטיביות. אופיורפין יכול להקל בבטחה על חרדה ללא תופעות לוואי של התמכרות או נמנום על ידי ויסות נוירוטרנסמיטורים מרכזיים, עיכוב הפעלה מוגזמת של ציר HPA ושיפור מערכת ההרגעה האנדוגנית.
השפעה: בניסוי המבוך המוגבה בעכברים (מודל חרדה), אופיורפין (5 מיקרוגרם/ק"ג) הגדיל את זמן השהייה בזרוע הפתוחה ב-100% והפחית משמעותית את התנהגות החרדה; עכברי מתח כרוני, Opiorphin הפחיתו את רמות הקורטיזול בפלזמה ב-40% ושיפרו את הלחץ שגרם לנסיגה התנהגותית וירידה בתיאבון.

מתח כרוני לטווח ארוך מוביל לנזק עצבי, דיכוי חיסוני והפרעות מטבוליות. אופיורפין משפר את סבילות הגוף ללחץ ומונע מחלות הקשורות לסטרס-כרוני על ידי עיכוב הפעלת מתח מוגזמת, הפחתת דלקת עצבית והגנה על נוירונים.
מנגנון: עיכוב NEP/APN ← שפר אנדורפינים ← עיכוב ציר HPA ← הפחתה של קורטיזול ← הפחתת גורמים נוירו-דלקתיים ← הגן על נוירונים בהיפוקמפוס ← שפר את הלחץ-בירידה בלמידה וזיכרון.

פפטיד אופיורפיןמווסת את מערכת החיסון באופן דו-כיווני על ידי עיכוב שחרור של גורמים דלקתיים, ויסות פעילות תאי חיסון והגברת הביטוי של גורמים אנטי--דלקתיים. הוא מדכא דלקת בזמן דלקת מוגזמת ומשפר את ההגנה במהלך חוסר חיסוני, מה שהופך אותו למתאים כטיפול משלים למחלות אוטואימוניות ודלקות כרוניות.
השפעה: עיכוב שחרור TNF -, IL-6, IL-1 ממקרופאגים ומיקרוגליות; לקדם את הפרשת גורם אנטי דלקתי IL-10; שפר את פעילות תאי הרוצח הטבעי (NK) ושפר את היכולות החיסוניות האנטי-ויראליות והאנטי-גידוליות.

ההתנהגות של בעלי חיים המלקקים פצעים לאחר פציעה היא בעצם השימוש באופיורפין ברוק כדי להקל על כאב, אנטי-דלקתית ולהאיץ ריפוי. אופיורפין מקצר משמעותית את זמן ריפוי הפצעים ומקל על כאבי פצעים על ידי עיכוב כאב, הפחתת דלקת מקומית, קידום שגשוג פיברובלסט והאצת סינתזת קולגן.
השפעה: במודל החתך בעור החולדות, יישום מקומי של ג'ל אופיורפין (0.1%) קיצר את זמן הריפוי ב-20%, הפחית את דלקת הפצעים והיווצרות צלקות; המנגנון הוא קידום אנגיוגנזה, האצת נדידת תאי אפיתל ועיכוב שחרור של גורמים דלקתיים.

במהלך הגמילה מסמים אופיואידים (מורפיום, הרואין) והתמכרות לאלכוהול, מערכת האופיואידים האנדוגנית מתפקדת בצורה גרועה, מה שמוביל לכאבים עזים, חרדה, דיכאון, נדודי שינה ותסמיני גמילה אחרים. אופיורפין מפחית משמעותית את תסמיני הגמילה ומוריד את שיעורי ההישנות על ידי שיפור פעילות מערכת האופיואידים האנדוגנית, הקלה על כאבי גמילה, שיפור חרדה ודיכאון.
השפעה: במודל הגמילה של חולדות תלויות מורפיום, התנהגות הגמילה של אופיורפין (10 מיקרוגרם/ק"ג/יום, 7 ימים) (רעד, קפיצות, שלשול) הופחתה ב-70%, חרדה ודיכאון השתפרו משמעותית, ולא היה סיכון להתמכרות עצמית.

אופיורפין משתתף בוויסות חילוף החומרים באנרגיה על ידי ויסות נוירופפטידי תיאבון מרכזי, שיפור רגישות לאינסולין, קידום פירוק שומן, ויש לו ערך יישום פוטנציאלי בהשמנת יתר וסוכרת מסוג 2.
מנגנון: שיפור איתות אנדורפינים ← עיכוב תאי עצב מעודדי NPY, הפעל נוירונים מדכאי תיאבון POMC ← הפחתת האכלה; שפר את הרגישות לאינסולין בשרירי השלד ← לקדם את ספיגת הגלוקוז ← הפחתת רמת הסוכר בדם; לקדם פירוק שומן → להפחית את הצטברות השומן.