טדוגלוטידהיא תרופת פפטידים סינתטית המכוונת את מערכת המעיים עצמה לטיפול. זה מחקה ומשפר את התפקודים הפיזיולוגיים של הגלוקגון הטבעי של המעי האנושי -כמו פפטיד-2 (GLP-2), המייצג שינוי פרדיגמה מ"תמיכה תזונתית פסיבית" ל"שיקום תפקודי פעיל" עבור חולים עם תפקוד לקוי של המעיים. תרופה זו מפעילה במדויק את קולטני ה-GLP-2 על תאי אפיתל מעיים, מקדמת באופן שיטתי את התפשטותם של דליות רירית המעי, העמקת קריפטות ושיפור זרימת הדם, ובכך מרחיבה משמעותית את אזור הספיגה האפקטיבי של המעי, מעכבת את זמן המעבר של מערכת העיכול לספיגת המים וספיגתם. עבור מטופלים עם אי הסתגלות חמורה של המעי, כגון תסמונת המעי הקצר, המסתמכים על תזונה פרנטרלית כוללת, הערך המרכזי של Teduglutide טמון ביכולתו לשחזר בהדרגה את התפקודים הפיזיולוגיים האוטונומיים של המעי, במטרה להפחית או אפילו להעלים את התלות לכל החיים בתזונה תוך ורידית, ולהפחית את הסיכון לזיהום, דלקת כבד, הקשורים לה ולזיהום הכבד. זהו לא רק טיפול אלטרנטיבי אלא גם אסטרטגיית טיפול רגנרטיבית שמטרתה להחזיר את שלמות המעיים, לשפר את הפרוגנוזה ארוכת הטווח ואת איכות החיים.
|
פקקי בקבוקים ופקקים מותאמים אישית:
|
|
Teduglutide הוכיח יעילות יוצאת דופן בטיפול בתסמונת המעי הקצר (SBS). מנגנון הליבה של הפעולה, ההשפעות הקליניות ותמיכה במדיניות עבור תרופה זו הם כדלקמן:
מנגנון הפעולה המרכזי: מקדם פיצוי מעיים ומשפר את תפקוד הספיגה
Teduglutide הוא האנלוג GLP-2 הראשון בעולם המאושר לשימוש ב-SBS. הוא מחקה את ההשפעות של GLP-2 טבעי כדי להפעיל את הקולטנים על פני השטח של תאי המעי, ומעורר את התגובות הפיזיולוגיות העיקריות הבאות:
לקדם את צמיחת רירית המעי
לעורר את התפשטות תאי הקריפטה, להגדיל את גובה הווילוס ואת עובי הרירית, ובכך להרחיב את אזור הספיגה במעיים.
מעכב הפרשת חומצת קיבה
הפחת את הגירוי של חומצת קיבה על רירית המעי, הגנה על תפקוד מחסום המעי.
לווסת פריסטלטיקה של המעי
האט את מהירות המעבר של תכולת המעי, הארך את זמן המגע של חומרים מזינים ושפר את יעילות הספיגה.
לקדם אנגיוגנזה
שפר את זרימת הדם במעיים, שפר את התנאים להובלת חומרי הזנה.
מנגנונים אלה פועלים יחד כדי לעזור לחולי SBS להשיג התאוששות של תפקוד אוטונומי של המעי ולהפחית את התלות בתזונה פרנטרלית (PN).
השפעה קלינית: מפחיתה משמעותית את הצורך ב-PN, משפרת את איכות החיים
|
|
|
|
ניסויים קליניים מרובים אימתו את היעילות של Teduglutide בטיפול ב-SBS:
חולים מבוגרים:
טיפול של 24 שבועות: ל-63% מהמטופלים הייתה ירידה של יותר או שווה ל-20% בצריכת PN בשבוע; 39% מהמטופלים הצליחו להפסיק את הזרקת PN/פרנטרל למשך יותר מ-3 ימים בשבוע או שווה לו.
טיפול של 30 חודשים: 33% מהמטופלים נפטרו לחלוטין מהתלות ב-PN, ולמעלה מ-90% מהמטופלים הייתה ירידה של יותר או שווה ל-20% בצריכת PN.
מטופלים ילדים:
טיפול של 24 שבועות: 12% מהילדים נפטרו לחלוטין מהתלות ב-PN, ול-69% מהילדים הייתה ירידה של יותר או שווה ל-20% בצריכת PN; זמן עירוי ה-PN היומי הממוצע לילדים בקבוצת הניסוי הופחת ב-3 שעות, ירידה של 42% בהשוואה לקו הבסיס.
מקרה מבחן: ילד SBS בן 4- שקיבל טיפול ב-Teduglutide רשם ירידה של 50% בנפח העירוי היומי, עלה 20.4 ק"ג במשקל, גדל 2 ס"מ לגובה, הראה שיפור משמעותי במצב הנפשי, והיה מסוגל ללמוד כרגיל ולדקלם שירים עתיקים, עם שיפור משמעותי באיכות החיים.
תמיכה במדיניות: יישום מואץ, מילוי פער הטיפולים הביתי
|
|
|
|
הכרה בינלאומית:Teduglutide אושרה במדינות ואזורים כמו אירופה, אמריקה ויפן לטיפול בחולי SBS מגיל שנה ומעלה, וכן אושרה לשימוש בילדים מגיל 4 חודשים ומעלה ביפן.
פריצת דרך מקומית:
פרויקט פיילוט: בהסתמך על המדיניות של אזור פיילוט התיירות הרפואית הבינלאומית של Hainan Boao Lecheng, Teduglutide השלימה את היישום הקליני הראשון שלה בסין במאי 2023, והועיל למספר חולי SBS.
אישור רשמי: בפברואר 2024, המינהל הלאומי למוצרים רפואיים בסין (NMPA) אישר את Teduglutide לשימוש במבוגרים וילדים מגיל שנה ומעלה עם SBS, והפכה לתרופה הראשונה לטיפול ב-SBS בסין.
מדיניות נשיאת תרופות לשחרור: לאחר הערכה, המטופלים יכולים לקחת לא יותר מ-12 שבועות מהתרופה מ-Boao ולהמשיך את הטיפול באתר הטיפול המקורי, מה שמשפר מאוד את נוחות הטיפול.
בטיחות וסבילות: בסך הכל טוב, עם ניטור קבוע נדרש
|
|
|
תגובות לוואי נפוצות:כולל בחילות, כאבי ראש, כאבי בטן וזיהומים בדרכי הנשימה העליונות, לרוב קל עד בינוני ונסבל.
סיכונים-לטווח ארוך:ניטור קבוע של סמני גידולי מעיים (עקב גירוי פוטנציאלי של שגשוג תאים על ידי אנלוגים של GLP-2), אך נתונים קליניים עדכניים אינם מראים עלייה משמעותית בשכיחות הגידולים.
אוכלוסיות מיוחדות:חולי ילדים צריכים לעקוב מקרוב אחר מדדי גדילה והתפתחות כדי להבטיח בטיחות תרופתית.
טדוגלוטידהוא חומר ביו-אקטיבי חשוב בעל פונקציות פיזיולוגיות וביוכימיות מרובות. במעבדה ניתן לסנתז טיגלוטיד בשיטות שונות. להלן אחת משיטות הסינתזה הנפוצות:
משוואה כימית:
(משוואה 1) ג5H9לֹא4+C3H10N2.HCl → - גלוטמויל פרופנדיאמין הידרוכלוריד
(משוואה 2) - גלוטמויל פרופנדיאמין הידרוכלוריד+C14H10O3→ תרכובת האב של Tidulutide
(נוסחה 3) תרכובת האב של Tidulutide+H4N2→ נגזרת הציסטאין של Tidulutide
(נוסחה 4) נגזרת ציסטאין של Tidulutide+HCl → נגזרת Thioamino acid של Tidulutide
(נוסחה 5) נגזרת חומצת Thioamino of Tidulutide+BrCN → Tidulutide
חומרי מוצא וריאגנטים
חומרי מוצא: חומצה L-גלוטמית, מלונדיאמין הידרוכלוריד, אנהידריד בנזואי וכו'.
שלבי סינתזה
(1) מערבבים חומצה גלוטמית L- עם פרופילן דיאמין הידרוכלוריד, מוסיפים חומצה גופרתית מרוכזת כזרז ומחממים למצב ריפלוקס. במהלך תהליך זה, חומצה L-גלוטמית עוברת תגובת עיבוי, ויוצרת תוצרי ביניים - גלוטמויל פרופנדיאמין הידרוכלוריד (נוסחה 1).
(2) צור מוצרי ביניים - ערבב גלוטמילפרופילן-דיאמין הידרוכלוריד עם אנהידריד בנזואי, הוסף טריאתילאמין כזרז וחמם למצב ריפלוקס. במהלך תהליך זה, מוצר הביניים עובר תגובת אסטריפיקציה עם אנהידריד בנזואי כדי ליצור את תרכובת האב של דידלופטין (נוסחה 2).
(3) ערבבו את תרכובת האב של הטילורוטיד שנוצר עם הידראזין הידראזין, הוסיפו טריאתילאמין כזרז וחממו למצב ריפלוקס. במהלך תהליך זה, תרכובת האם עוברת תגובת הפחתה עם הידראזין הידראט ליצירת נגזרת ציסטאין של טיגרוטיד (נוסחה 3).
(4) ערבבו את נגזרת הציסטאין של הטילורוטיד שנוצר עם גז מימן כלורי וחממו אותו למצב ריפלוקס. במהלך תהליך זה, נגזרות ציסטאין עוברות תגובת החלפה עם גז מימן כלורי ליצירת נגזרת של חומצת תיואמינו של דידלופטין (נוסחה 4).
(5) מערבבים את נגזרות החומצה התיואמינו של הטילורוטיד שנוצר עם ציאניד ברומיד וחום למצב ריפלוקס. במהלך תהליך זה, נגזרות של חומצת תיו-אמינו עוברות תגובת החלפה עם ציאניד ברומיד ליצירת טילורוטיד (נוסחה 5).
האמור לעיל הוא שיטת סינתזה כימית נפוצה של טיגלוטייד. שיטה זו דורשת שליטה בתנאי תגובה כגון טמפרטורה, ערך pH, זמן תגובה וכו' כדי להבטיח את הטוהר והתפוקה שלטדוגלוטיד.
הכנת טדרוסיד
הוסף 1220 גרם (2 מול) Fmoc His (Trt) - OH ו-230 גרם (2 מול) HOSu לבקבוק תגובה מזכוכית בעלת שלושה צווארים של 10 ליטר, ממיסים ב-4000 מ"ל DMF למשך 30 דקות, ולאחר מכן הוסיפו 412 גרם DIC וערבבו בטמפרטורת החדר למשך שעתיים. לבסוף, הוסף 402 גרם (2מול) Gly OBzl. HCl ו-300 מ"ל (2מול) טריאתילאמין והגיבו במשך 10 שעות כדי להשלים את התגובה ולסנתז Fmoc His (Trt) - Gly. דיפפטיד מוגן OBzL. השתמש פי 10 מכמות נוזל התגובה כדי לזרז, לסנן ולאסוף את המשקעים, לשטוף בהרבה מים ולייבש בלחץ מופחת. לאחר שעבר את הבדיקה, המוצק הומס בתמיסה מימית של אתנול 50%, הוספו 50 גרם של 5% Pd/c ובוצע הידרוגנציה קטליטית למשך 16 שעות להשלמת ריכוז האתנול. המוצר המסונן יובש בלחץ מופחת לקבלת 644.2 גרם של Fmoc His (Trt) - Gly OH כמוצר הסופי, עם תשואה של 47.6%.
הוסף 422 גרם (2 מול) Fmoc Asp (OtBu) - OH ו- 230 גרם (2 מול) HOSu לבקבוק תגובת זכוכית של 10 ליטרים, ממיסים ב-4000 מ"ל DMF למשך 30 דקות, ולאחר מכן הוסיפו 412 גרם DIC וערבבו בטמפרטורת החדר למשך שעתיים. לבסוף, הוסף 402 גרם (2מול) Gly OBzl. HCl ו-300 מ"ל (2מול) טריאתילאמין ומגיבים במשך 10 שעות כדי להשלים את סינתזת העיבוי של Fmoc Asp (OtBu) - Gly. דיפפטיד מוגן OBzL. השתמש פי 10 מכמות נוזל התגובה כדי לזרז, לסנן ולאסוף את המשקעים, לשטוף בהרבה מים ולייבש בלחץ מופחת. לאחר שעבר את הבדיקה, המוצק הומס בתמיסה מימית של אתנול 50%, הוספו 50 גרם של 5% Pd/c ובוצע הידרוגנציה קטליטית למשך 16 שעות להשלמת ריכוז האתנול. המוצר המסונן יובש בלחץ מופחת כדי להשיג את המוצר הסופי 402.1g Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH, עם תשואה של 42.9%. MW:468
קח 500 גרם של שרף 2-Cl Trt Cl עם ערך החלפה של 0.6 mmol/g והוסף שרף DMF מתנפח. קח 0.6מול Fmoc Asp (OtBu), המיס אותו בכמות מתאימה של DMF, הוסיפו אותו לשרף הנ"ל, ערבבו באופן שווה, ולאחר מכן הוסיפו 1.2mol DIEA, ערבבו והגיבו במשך 3 שעות, הסר את תמיסת התגובה, שטפו אותה עם DMF 3 פעמים, ושטפו אותה עם DCM 3 פעמים כדי לקבל Fmoc restitution res2 עם ערך תחליף OClBut (OtBut) 0.46 ממול/גרם.
קח 500 גרם של שרף Wang עם ערך החלפה של 0.5 mmol/g והוסף שרף מתנפח DMF. קח 0.5מול של Fmoc Asp (OtBu), המיס אותו בכמות מתאימה של DMF, והוסף אותו לשרף לעיל. לאחר ערבוב אחיד, הוסף 1.0מול של DIC, 0.4מול של HOBt ו-0.04מול של 4-N, N-דימתילפירידין. מערבבים את התגובה במשך 6 שעות, הסר את תמיסת התגובה, שטפו אותה שלוש פעמים עם DMF, ושטפו אותה שלוש פעמים עם DCM כדי לקבל Fmoc Asp (OtBu) - שרף Wang עם ערך החלפה של 0.41mmol/g.
קח 0.1מול של Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt שרף מדוגמה 4 (עם ערך החלפה של כ-0.46mmol/g), הגן עליו בתמיסת PIP/DMF 20% למשך 25 דקות, שטף וסנן לקבלת שרף H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt ללא Fmoc.
ממיסים 0.3mol Fmoc Thr (tBu) ו-0.3mol HOBt בכמות מתאימה של DMF; קחו עוד 0.3מול של DIC והוסיפו לאט תוך כדי ערבוב. המשך לערבב במשך 30 דקות והוסף אותו לשרף H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt שהוזכר לעיל. בצע תגובת צימוד למשך 120-300 דקות. נקודת הסיום של התגובה נקבעת בשיטת האינדן קטון. לשטוף ולסנן, ולאחר מכן להגן עם 20% תמיסת PIP/DMF למשך 25 דקות. יש לשטוף ולסנן לקבלת שרף H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt. השג את מקטע פפטיד 3:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile{{9} Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe-Ile-Ile{18}}Ile{2rTr}Ile{1rTr} (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu){{30}
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu) )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu{{26} }Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- Resin.
שאלות נפוצות
1. מהם ההבדלים המהותיים בין Teduglutide לתרופות נפוצות לסוכרת (כגון אגוניסטים GLP-1)?
יעד הליבה שונה מהמטרה. הוא פועל על הקולטן GLP-2 ותפקידו העיקרי הוא לקדם תיקון והסתגלות של רירית המעי, במטרה לשפר את ספיגת החומרים התזונתיים, במקום לשלוט ברמת הסוכר והמשקל בדם על ידי ויסות אינסולין או תיאבון.
2. האם השימוש בו אומר שניתן להפסיק לחלוטין תזונה תוך ורידית?
לא בהכרח. מטרת הטיפול היא להפחית משמעותית (ולא להעלים לחלוטין) את ההסתמכות על תזונה פרנטרלית. היעילות משתנה מאדם לאדם ויש להתאים אותה בהדרגה על בסיס הסתגלות מעיים אינדיבידואלית תוך מעקב צמוד אחר כמות התזונה תוך ורידי.
3. מהם הסיכונים העיקריים?
הסיכון הקריטי ביותר שיש לדאוג לגביו הוא האצה של היפרפלזיה של המעי, שעלולה לגרום לגידולי מערכת העיכול הקיימים (כולל פוליפים) לגדול מהר יותר או להגביר את הסיכון לגידולים פוטנציאליים. יש לבצע בדיקות וניטור קפדניות לגידולים במערכת העיכול לפני ובמהלכו.
4. איך זה משפיע על איכות החיים של החולים?
על ידי הפחתה או ביטול ההסתמכות על עירוי תוך ורידי ממושך מדי יום, המטופלים יכולים ליהנות מחופש תנועה גדול יותר, מפחות סיבוכים הקשורים לעירוי (כגון זיהומים, פקקת) ושיפור תחושות פסיכולוגיות הקשורות לתזונה. עם זאת, יש לשקול זאת מול עומסי הטיפול והניטור הפוטנציאליים-לטווח ארוך.
תגיות פופולריות: teduglutide cas 197922-42-2, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה