PACAP-27 CAS 127317-03-7

לנוירוהיפופיסין יש גם השפעה מסוימת על תפקוד הלב וכלי הדם. זה יכול לפעול על תאי שריר הלב, להשפיע על ההתכווצות וקצב הלב של שריר הלב. למרות שיש מחקר קטן יחסית בתחום זה, חלק מהמחקרים מצביעים על כך שהורמוני יותרת המוח עשויים להיות קשורים להתרחשות והתפתחות של מחלות לב וכלי דם.

בנוסף, הורמוני יותרת המוח עשויים להשתתף גם בתהליכי אנגיוגנזה ותיקון על ידי השפעה על תפקוד תאי האנדותל. להשפעות אלו יש משמעות רבה לשמירה על המבנה והתפקוד התקינים של מערכת הלב וכלי הדם.

בנוסף לתפקודים שהוזכרו לעיל, נוירופיזין גם ממלא תפקיד מסוים בתהליכי הרבייה וההנקה. אצל יונקים, הורמוני יותרת המוח יכולים לעורר תאי אפיתל החלב להפריש חלב, שהוא חיוני לגדילה והתפתחות של יילודים. בנוסף, הורמוני יותרת המוח עשויים להשתתף גם בוויסות מערכת הרבייה, המשפיעים על הפרשת גונדוטרופינים והתפתחות תאי רבייה.

בשל תפקידו החשוב בתהליכים פיזיולוגיים, לנוירוהיפופיסין יש ערך יישום רחב גם בתחום הרפואי. לדוגמה, בטיפול בסוכרת אינספידוס, ניתן להשתמש בתוסף אקסוגני של neuropituitarin כדי לתקן את חילוף החומרים החריגים של המים של המטופל; בטיפול נגד הלם, נוירופיזין יכול להגביר יתר לחץ דם, לשפר את המיקרו-סירקולציה ולסייע בשיקום תפקוד האיברים.

PACAP-27הוא גורם נוירו-הגנה רחב-ספקטרום רב המונע באופן סלקטיבי פציעות שונות של מערכת העצבים המרכזית, החל על שני תרחישי מחקר עיקריים: נזק נוירולוגי חריף והפרעות ניווניות כרוניות.

עבור פציעות חריפות, במודלים פרה-קליניים של שבץ מוחי, פגיעה מוחית טראומטית ופציעה בחוט השדרה, הכבש חודר את מחסום הדם-המוחי שנפגע, מעכב אקזיטוטוקסיות של גלוטמט והצטברות מאסיבית של רדיקלים חופשיים של חמצן וחוסם מסלולים אפופטוטיים עצביים.

בינתיים, הוא מקל על בצקת מוחית על ידי הורדת ביטוי אקוופורין, מדכא הפעלה מוגזמת של מיקרוגליה ומרסן מפלים נוירו-דלקתיים המופעלים על ידי גורמים פרו-דלקתיים כגון TNF- ו-IL-6. זה מפחית ביעילות את נפח האוטם המוחי ומשפר ליקויים מוטוריים ונוירולוגיים בבעלי חיים. בהשוואה ל-PACAP-38, שור מציג חדירה מקומית מעולה במתן מקומי, מה שהופך אותו לפפטיד המועדף למחקר על התערבות חריפה של פגיעה במערכת העצבים המרכזית.

במחקר על מחלות ניווניות כרוניות, שור מפעיל יכולת תיקון נוירונלית עקבית. במודלים של מחלת פרקינסון, הוא מגן באופן סלקטיבי על נוירונים דופמינרגיים ב-substantia nigra, מפחית אפופטוזיס נוירוני ומקל על חוסר תפקוד מוטורי. במחקרי מחלת אלצהיימר, הוא מעכב את שקיעת חלבון A רעיל ואת היפר-פוספורילציה של טאו, ומפחית את הנזק לנוירוני ההיפוקמפוס. יתר על כן, הוא מדכא צורות מרובות של מוות נוירוני מתוכנת כולל פרופטוזיס ופירופטוזיס, האטת התקדמות נוירודגנרטיבית בטרשת צדדית אמיוטרופית, טרשת נפוצה ומצבים אחרים. הוא משמש ככלי מחקר חיוני לחקירה מכניסטית והקרנת תרופות של אנצפלופתיה ניוונית.

פלסטיות עצבית מהווה את הבסיס הליבה של למידה, זיכרון והתאוששות תפקודית נוירולוגית. שור מתבטא מאוד באזורי ליבה קוגניטיביים במוח, כולל ההיפוקמפוס וקליפת המוח, ומווסת באופן עמוק את הפלסטיות הסינפטית באמצעות מסלול האיתות PAC1R-cAMP-CREB. זה מקל על צמיחת עצבים, שיפוץ מבני סינפטי ותיקון מיאלין, משפר באופן ניכר את הפוטנציאל ההיפוקמפוס לטווח ארוך, ומקל על גיבוש זיכרון ואחסון מידע, מה שהופך אותו לוויסות אנדוגני מרכזי של תפקוד קוגניטיבי.

מחקרים רבים אימתו שנוק-אאוט בציר מוביל לצפיפות סינפטית מופחתת ולפגיעה בלמידה ובזיכרון בעכברים, בעוד שתוסף אקסוגני מקל ביעילות על ירידה קוגניטיבית הנגרמת כתוצאה מהזדקנות ופציעה מוחית.

בנוסף, הכבש משתתף בוויסות קצב היממה המרכזי עם ביטוי שופע בגרעין העל-כיאסמטי.

הוא מסנכרן מקצבי יממה מערכתיים ומווסת את מחזורי הערות-שינה, ופותח אפיקים חדשים למחקר מכניסטי על הפרעות שינה המלוות בהפרעות קוגניטיביות. זה גם מווסת את שחרור הנוירוטרנסמיטר הסינפטי המרכזי כדי לאזן אותות מעוררים ומעכבים במוח, משפר חוסר תפקוד סינפטי שנגרם על ידי דמנציה וסקולרית, תסמונת X שביר והפרעות אחרות. הוא מספק תמיכה לבירור מכניסטי ופיתוח טיפולי למחלות ליקויים קוגניטיביים.

PACAP-27עוסקת רבות בוויסות מתח מרכזי, אפנון רגשי ושליטה בהתנהגות התמכרותית, המשמשת יעד קריטי למחקר נוירופסיכיאטרי. הוא מתווך תגובות סטרס מערכתיות בעיקר על ידי אפנון תפקוד של ציר -היפופיזה- יותרת הכליה (HPA) ההיפותלמוס. מחקרים קליניים מצאו שרמות הכבשים בנוזל השדרה נמצאות בקורלציה הדוק עם חומרת הפרעת הדחק והחרדה הפוסט-טראומטית, מה שמסמן אותה כסממן ביולוגי פוטנציאלי להערכת מחלה. כבש אקסוגני מאזן את הפרשת הורמון ציר ה-HPA ומקל על הפרעות רגשיות ונזקים נוירולוגיים הנגרמים על ידי מתח כרוני.

בחקר התמכרות לחומרים, הכבש מפעיל השפעות רגולטוריות ממוקדות ייחודיות. הוא פועל באופן ספציפי על הגרעין המדכא אלכוהול-באופן תלוי במינון- מבלי להפריע לצריכת טעם רגילה, פונקציה שונה באופן מובהק מ-PACAP-38. זה מציע כיוון חדשני למחקר מכניסטי והתערבות ממוקדת של הפרעות שימוש באלכוהול.

יתר על כן, הוא מעכב דלקת נוירוגנית מרכזית ומייצב מעגלים עצביים הקשורים לרגשות-, בעל ערך מחקרי חשוב עבור כאב נוירופתי כרוני ומיגרנה המסובכת עם הפרעות מצב רוח. עד כה, המחקר על כבשים השתרע על תחומים רבים, כולל הפרעות דחק, התמכרות והפרעות מצב רוח, הנחת בסיס איתן להבהרת מנגנונים פתולוגיים ופיתוח מטרות טיפוליות חדשות למחלות פסיכיאטריות.

PACAP-27ידוע בעיקר ביכולתו להפעיל אדנילט ציקלאז, מה שמוביל לעלייה בייצור מחזורי אדנוזין מונופוספט (cAMP). זה, בתורו, מפעיל מפל של אירועי איתות שיכולים להשפיע על פונקציות סלולריות שונות. בעוד שההשפעה הישירה של PACAP27 על ויסות מאזן המים לא נחקרה בהרחבה, השפעותיו על מערכות פיזיולוגיות קשורות יכולות לספק תובנות לגבי תפקידו הפוטנציאלי.

אחת הדרכים שבהן PACAP27 עשוי להשפיע בעקיפין על מאזן המים היא באמצעות השפעותיו על מערכת הלב וכלי הדם. הוכח כי PACAP27 מעכב את הפרשת הפפטיד נטריאורטי פרוזדורי (ANP) ממיוציטים פרוזדוריים. ANP הוא הורמון הממלא תפקיד מכריע בהפרשת נתרן ומים, ובכך משפיע על לחץ הדם ומאזן הנוזלים. על ידי עיכוב הפרשת ANP, PACAP27 עשוי לשנות את הטיפול הכלייתי בנתרן ובמים, אם כי קשר זה לא הוקם ישירות בהקשר של ויסות מאזן המים.

יתר על כן, להשפעות של PACAP27 על מערכת העצבים המרכזית (CNS) ועל ויסות נוירואנדוקרינית עשויות להיות השלכות על מאזן המים. מערכת העצבים המרכזית משלבת תשומות חושיות שונות הקשורות למצב הידרציה ומווסתת צריכת נוזלים והפרשה דרך מסלולים נוירואנדוקריניים. בעוד שחסרות ראיות ישירות הקושרות את PACAP27 למנגנונים הנוירואנדוקריניים הללו, תפקידו בוויסות פעילות עצבית ושחרור נוירוטרנסמיטר מצביע על כך שהוא עשוי להשפיע על ויסות מאזן המים ברמת ארגון גבוהה יותר.

ראוי לציין שרוב המחקר על PACAP27 התמקד בהשפעותיו בהקשר של מערכות פיזיולוגיות אחרות, כגון מערכת הלב וכלי הדם, הנוירואנדוקרינית והמערכת החיסונית. לכן, התפקיד הישיר והספציפי של PACAP27 בהתאמת מאזן המים נותר תחום של מחקר וחקירה מתמשכים.

מחקרים במבחנה

PACAP(1-27) מעכב ביעילות את העלייה בעמידות הריאתית הכוללת הנגרמת על ידי אלרגנים או היסטמין אצל חזירי ניסיונות. השפעות הרחבת הסימפונות שלו דומות לאלו של סלבוטמול, אך עם פרופיל קרדיווסקולרי נוח יותר, מכיוון שהוא אינו מגביר באופן משמעותי את קצב הלב. ממצאים אלו מצביעים על כך של-PACAP(1-27) עשוי להיות פוטנציאל טיפולי בטיפול במחלות דרכי הנשימה, במיוחד בחולים הרגישים לתופעות הלוואי של מרחיבי הסימפונות הנוכחיים.