Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd היא אחת מהיצרניות והספקיות המנוסות ביותר של filgotinib cas 1206161-97-8 בסין. ברוכים הבאים לסיטונאי בתפזורת באיכות גבוהה filgotinib cas 1206161-97-8 למכירה כאן מהמפעל שלנו. שירות טוב ומחיר סביר זמינים.
פילגוטיניב, הנוסחה המולקולרית היא C21H23N6O3S, CAS 1206161-97-8, והמשקל המולקולרי הוא 441.52 גרם/מול. זוהי אבקה מוצקה לבנה, ללא ריח. מסיס ב-DMSO בטמפרטורת החדר, מסיס מעט באתנול, לא מסיס במים. יש לו יציבות תרמית טובה וניתן לאחסן אותו לאורך זמן בתנאים יציבים. זהו ליגנד ניטרלי ואינו יכול להשתתף ישירות בתגובות חיזור. עם זאת, כאשר מורכבים עם יוני מתכת אחרים, ניתן להציג תכונות חיזור. בניסויים קליניים הוכח שהוא בטוח יחסית במינונים טיפוליים, אך בניסויים בבעלי חיים, מוצרים במינון גבוה עלולים לגרום לרעלת כבד ולרעלת רבייה. זוהי תרכובת מולקולה קטנה לטיפול דרך הפה של דלקת מפרקים שגרונית ומחלות אוטואימוניות אחרות. עם זאת, הכימיקלים העיקריים המיוצרים על ידי Shaanxi Achieve chem-tech Co., Ltd משמשים רק במעבדות.
|
|
|
|
נוסחה כימית |
C21H23N5O3S |
|
מסה מדויקת |
425 |
|
משקל מולקולרי |
426 |
|
m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
|
ניתוח אלמנטים |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
המבנה המולקולרי שלו הוא כדלקמן:
כאשר הטבעת המרכזית מורכבת מנגזרת קרבאזול ונגזרת פיררולופירימדין, והשניים מחוברים דרך קבוצת מתיל. יש אטום חמצן פירידוקסון, קבוצת אלקימינו וקבוצת אקרילאמיד על ההטרוציקל. המולקולה כולה מציגה צורה סליל מעוותת, המאפשרת למוצר להיות בעל סלקטיביות וזיקה גבוהים למסלול האיתות JAK1.
זוהי תרכובת מולקולרית קטנה יציבה כימית שאינה נוטה לתגובות פירוק בתנאים רגילים. עם זאת, מכיוון שמדובר בתרכובת אלקטרופילית, תגובות הוספה או תגובות החלפה נוקלאופיליות עשויות להתרחש במים.
בנוסף, הוא עשוי להשתתף גם בתגובת ההידרוליזה של האמיד, אשר מבצעת הידרוליזה של קבוצת האקרילאמיד לתרכובות אקרוליין ואמיניות. תגובת הידרוליזה זו יכולה להתרחש in vivo או in vitro מטבוליזם, ועשויה להשפיע על הפעילות הפרמקולוגית והקינטיקה המטבולית של המוצר.
באופן כללי, כתרופה דרך הפה, היא צריכה להיספג במערכת העיכול ולהיכנס למחזור הדם כדי להפעיל השפעות תרופתיות. לכן, לתכונות התגובה שלה יש השפעה מסוימת על ספיגת התרופה, חילוף החומרים והפרמקודינמיקה, שיש לקחת בחשבון בתהליך עיצוב והכנת התרופה.
פילגוטיניבהיא תרכובת מולקולה קטנה דרך הפה לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית ומחלות אוטואימוניות אחרות. זהו מעכב יאנוס קינאז (JAK) החוסם מסלולי איתות מרובים בתאים, מפחית דלקת ופעילות יתר של מערכת החיסון. כל השימושים במוצר בתחומים הקליניים והפרה-קליניים יתוארו בפירוט.
1. טיפול בדלקת מפרקים שגרונית:
דלקת מפרקים שגרונית היא מחלה אוטואימונית נפוצה שבה חולים חווים לעיתים קרובות תסמינים כמו נפיחות וכאב במפרקים. זהו מעכב JAK1 סלקטיבי שיכול להקל על הסימפטומים של דלקת מפרקים שגרונית על ידי וויסות תגובת המערכת החיסונית. מספר ניסויים קליניים הוכיחו כי הוא יכול לשפר משמעותית תסמינים כמו תפקוד מפרקים, כאבים ונפיחות בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית.
2. טיפול במחלות מעי דלקתיות:
מחלת מעי דלקתית, לרבות מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית, היא דלקת מעיים כרונית ובלתי הפיכה. זה יכול להפחית את התגובה הדלקתית של המעי על ידי עיכוב מסלול האיתות JAK1, והוא צפוי להפוך לתרופה חדשה לטיפול במחלות מעי דלקתיות. תוצאות ניסויים קליניים ראשוניים מראות שיש לו יעילות טובה בטיפול במחלות מעי דלקתיות.
3. לטפל בפסוריאזיס:
פסוריאזיס היא מחלת עור אוטואימונית נפוצה המאופיינת בפלאקים, אריתמה וקשקשים של העור. זה יכול לעזור לווסת את פעילות מערכת החיסון ולהפחית את הסימפטומים של חולי פסוריאזיס על ידי עיכוב מסלול האיתות JAK1. ניסוי קליני מתמשך שלב II מעריך את הבטיחות והיעילות של המוצר בטיפול בפסוריאזיס.
4. טיפול בזאבת אריתמטוזוס מערכתית:
זאבת אדמנתית מערכתית היא מחלה אוטואימונית בעלת אטיולוגיה לא ידועה הגורמת לתסמינים כמו כאבי שרירים, עייפות וחום. זה יכול להפחית את התגובה הדלקתית ואת פעילות המערכת החיסונית בחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית על ידי עיכוב מסלול האיתות JAK1, ובכך להפחית את הסימפטומים של החולים. נכון לעכשיו, הוא עובר ניסוי קליני כדי להעריך את בטיחותו ויעילותו בטיפול בזאבת אריתמטוזוס מערכתית.
5. טיפול במחלת עיניים יבשות:
מחלת עיניים יבשה היא מחלת עיניים נפוצה. המטופלים ירגישו יובש בעיניים, עקצוץ, עייפות עיניים ותסמינים נוספים. זה עשוי להפחית את התסמינים בחולים עם מחלת עיניים יבשות על ידי דיכוי התגובה הדלקתית במערכת החיסון. מחקר פרה-קליני מתמשך מראה שיש לו פוטנציאל טוב לטיפול במחלות עיניים יבשות.
בסך הכל,פילגוטיניבהיא תרופה טיפולית רחבה-שיכולה להקל על תסמינים הקשורים למחלות אוטואימוניות שונות על ידי וויסות הפעילות של מערכת החיסון. בעתיד, עם פרסום תוצאות ניסויים קליניים יותר, היא צפויה להפוך לתרופה חדשה לטיפול במחלות אוטואימוניות שונות.
6. אינדיקציות ליבה ומנגנון פעולה
1. דלקת מפרקים שגרונית (RA)
מנגנון פעולה: Fego tinib, כמעכב JAK1 סלקטיבי, מכוון להעברת האותות של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון IL-6 ו-TNF - . על ידי עיכוב מסלול JAK1-STAT3, הפחתת רמות הגורמים הדלקתיים בסינוביטיס, והאטת תהליך הרס המפרק.
ניסויים קליניים:
סדרת המחקרים של DARWIN: ניסויים קליניים שלב III (DARWIN 1/2/3) הראו כי במינון של 200 מ"ג QD, שיעור התגובה של ACR20 (שיפור של 20% בתסמיני מפרקים) הגיע ל-76% -80%, טוב משמעותית מקבוצת הפלצבו (43% -50%).
יעילות לטווח ארוך: ה-Open Label Extended Study (GLADIUS) הראה שטיפול מתמשך במשך 4 שנים הפחית את הסיכון להתקדמות הדמיית מפרקים (כגון שחיקת עצם) ב-46% והשיג שיעור הפוגה מתמשך של 60%.
יתרונות קליניים: בהשוואה ל-DMARDs סינתטיים מסורתיים כגון methotrexate, ל-fegolotinib יש התחלה מהירה יותר של פעולה (שיפור כאב תוך שבועיים) והוא עדיין יעיל בחולי RA עקשן (אלו עם תגובה גרועה לתרופות ביולוגיות).
2. קוליטיס כיבית (UC)
מצב טיפולי: מעכב JAK דרך הפה הראשון המאושר עבור UC בינוני עד חמור, הממלא את פער הטיפול בחולים עם תגובה לא מספקת לתרופות ביולוגיות כגון נוגדנים חד שבטיים מסוג TNF.
ניסוי מפתח:
מחקר בחירה: סך של 2040 מטופלים נרשמו, ושיעור ההפוגה הקלינית (ניקוד מאיו קטן מ-2 או שווה ל-2) בקבוצת 200 מ"ג QD לאחר 10 שבועות של טיפול זירוז היה 26.1%, בעוד ששיעור ההפוגה לאחר 58 שבועות של טיפול אחזקה היה 37.2%.
אופטימיזציה של מינון: עבור אנשים השוקלים פחות מ-50 ק"ג או עם ליקוי מתון בתפקודי כבד וכליות, יש להפחית את המינון ל-100 מ"ג QD כדי לאזן את היעילות והבטיחות.
מאפייני תפקוד: על ידי עיכוב מסלול JAK1-STAT1/3, הפחתת ציטוקינים כגון IFN - ו-IL-17, שיפור ריפוי רירית המעי והפחתת דימומים ושלשולים.
אימוץ מפרקים משולבים-בביצועים גבוהים, סדרת CRA יכולה להגביר את הקצב ב-25%, והפרודוקטיביות יכולה להגיע לשיא חדש; אלגוריתם דיכוי הרטט משודרג כדי להשיג אפקט אנטי-טוב טוב; אלגוריתם הפיצוי המלא של פרמטר DH ואלגוריתם TrueMotion נתמכים ב-0. 0.4 מ"מ תחת שינוי תנועת הגישה, והתנועה המעוקלת מדויקת ויציבה.
3. דלקת מפרקים פסוריאטית (PsA)
עדויות קליניות:
מחקר MANTA RAy: טיפול ב-200 מ"ג QD למשך 13 שבועות הביא לשיעור תגובה של 48% לתסמיני עור (ירידה בציון PASI גדול או שווה ל-50%) ו-56% לתסמיני מפרקים (ACR20).
מנגנון פעולה: עיכוב מסלול JAK1-STAT1/3, הפחתת ציטוקינים כגון IL-17 ו-IL-23, ושיפור נגעי פלאק ודלקת התקשרות.
יתרונות קליניים: עבור חולי PsA עם תגובה לא מספקת ל-methotrexate, השילוב של non-gefitinib וטיפול מקומי יכול לשפר משמעותית את איכות חייהם.
פילגוטיניבהיא תרכובת מולקולה קטנה דרך הפה לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית ומחלות אוטואימוניות אחרות. כל השיטות הסינתטיות למוצר יתוארו.
הסינתזה של זה מתחילה באמינציה של 5-fluoro-2-methylaniline. ראשית, הגיבו 5-fluoro-2-methylaniline עם נתרן איזופרופיל ביסולפט כדי ליצור את תוצר הביניים האמיד המתאים. לאחר מכן, תחת פעולתם של נתרן קרבונט ומתנול, תוצר הביניים האמיד פורק ליצירת 5-fluoro-2-methylaniline.
לאחר מכן, הכניסו 5-פלואורו-2-מתיל-אנילין וציס- וטרנס-אקרילוניטריל יחד עם N,N-דימתיל-פורמאמיד (DMF) וטריאתילאמין לבקבוק התגובה בהתאמה, והשתמשו ב-DCC (כימיה של די-קרבוקסיל כלוריד) או ב-DIC (N,N') אקטיבטור-די-הידריד-קאר-במייק. לאחר התגובה, טרנס וציס-2-[(5-פלואורו-2-מתילפניל)אמינו]-3-פירולידין-1-קרבוניטריל התקבלו כשני איזומרים כיראליים. תגובת שלב זו נקראת גם תגובת Ugi.
בשלב הבא, הטטרציקלין המתיל באיזומר הטרנס מחומצן באופן סלקטיבי באמצעות זרז סלקטיבי בנוכחות חומצה פורמית ואתילן גליקול ליצירת התחליף -CHO. לאחר אופטימיזציה קפדנית, התקבל מוצר עם תשואה גבוהה.
לאחר מכן, הטראנס איזומר-2-[(5-fluoro-2-methylphenyl)amino]-3-(4-methoxymethylphenylthio)-pyrrolidin-1-ol היה מעורבב עם N-Chlorobutyldimethylcarbamate (CBDA) לגישור מחזוריות. תנאי התגובה בוצעו בטמפרטורה נמוכה של -78 מעלות באווירת חנקן. התוצר הסופי הוא זה.
למעלה הוא התיאור המפורט של כל השיטות הסינתטיות של המוצר. שיטות אלו מפותחות ומוטבות בפעולות מעבדה מתוחכמות-שגוזלות זמן כדי להגדיל את התפוקה ואת טוהר המוצר ולהבטיח שאיכות המוצר עומדת בתקני תעשיית התרופות.
כיוונים ואתגרים עתידיים
● רפואה מותאמת אישית
ככל שההבנה שלנו לגבי הפתופיזיולוגיה של מחלות אוטואימוניות ממשיכה להתפתח, ישנו עניין גובר בגישות רפואה מותאמות אישית התואמות את הטיפול למאפייני המטופל האישי. הסלקטיביות הגבוהה של Filgotinib עבור JAK1 הופכת אותו למועמד אטרקטיבי לטיפול מותאם אישית, שכן הוא עשוי להציע יעילות ובטיחות משופרים באוכלוסיות חולים ספציפיות. מחקר עתידי יתמקד בזיהוי סמנים ביולוגיים שיכולים לחזות תגובה ל-filgotinib ולהנחות החלטות טיפוליות.
● טיפולים משולבים
טיפול משולב עם פילגוטיניב ותרופות DMARD אחרות או ביולוגיות עשוי לשפר את היעילות הטיפולית ולהפחית את הסיכון לתופעות לוואי. ניסויים קליניים מתמשכים בוחנים את היתרונות הפוטנציאליים של שילוב של פילגוטיניב עם חומרים כגון מעכבי גורם נמק של גידול (TNF), מעכבי IL-17 וחומרים מדלדלים של תאי B. מחקרים אלו יספקו תובנות חשובות לגבי השימוש האופטימלי של פילגוטיניב במשטרי טיפול משולב.
● אתגרי רגולציה ושוק
למרות הפרופיל הקליני המבטיח שלה, פילגוטיניב התמודדה עם אתגרים רגולטוריים, במיוחד בארצות הברית, שם מינהל המזון והתרופות (FDA) הוציא מכתב תגובה מלאה (CRL) בשנת 2020, תוך ציון דאגות לגבי פרופיל הסיכון הכולל של התועלת- של התרופה. החלטה זו עיכבה את אישור פילגוטיניב בשוק האמריקאי, אם כי הוא נותר זמין באירופה וביפן. התייחסות לחששות רגולטוריים אלה וביצוע מחקרים נוספים כדי לאפיין עוד יותר את הבטיחות והיעילות של פילגוטיניב יהיו חיוניים לאישורו העולמי ולהצלחתו המסחרית.
שאלות נפוצות
מדוע המטבוליט הפעיל שלו פחות יעיל פי 10 מהתרופה המקורית, אבל עדיין התורם העיקרי ליעילות in vivo?
+
-
מכיוון שהחשיפה המערכתית של מטבוליט זה בגוף האדם גבוהה פי 16-20 מזו של התרופה המקורית, היא מספיקה כדי לפצות על יעילותה הבלתי מספקת. ההשפעה המשולבת של השניים האריכה את זמן העיכוב של התרופה על מסלול JAK1.
מהם היתרונות הייחודיים של סיכון לאינטראקציה בין תרופתית בהשוואה למעכבי JAK אחרים?
+
-
הוא אינו עובר חילוף חומרים על ידי אנזים CYP450 בכבד ומהווה מצע לגליקופרוטאין P-. לכן, כאשר משתמשים בשילוב עם תרופות נפוצות נגד פטריות, אנטיביוטיקה או תרופות קרדיווסקולריות, הסבירות לאינטראקציות משמעותיות נמוכה ולרוב אינה מצריכה התאמת מינון.
מדוע עדיין לא אושרה דלקת מפרקים שגרונית לטיפול בארצות הברית?
+
-
רשויות הפיקוח על התרופות בארה"ב מודאגות לגבי רעילות אשכים אפשרית. הבקשה לעוד נתונים מחקריים קליניים על השפעתו על פרמטרי זרע בשנת 2020 הובילה ישירות לעיכוב בהערכת האינדיקציות שלו ל-RA בארצות הברית.
האם יש הבדל משמעותי ביעילות ובבטיחות בין מינונים של 200 מ"ג ל-100 מ"ג בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית?
+
-
מבחינת יעילות, מחקרים הראו שאין הבדל רב בין השניים. אבל ניתוח הבטיחות האחרון-מגלה שייתכן שיש מתאם פוטנציאלי של מינון בין מינון של 200 מ"ג לסיכון גבוה יותר לשלבקת חוגרת, ממאירות וכל-תמותה בחולים מעל גיל 65.
איזו השפעה ספציפית תושפע היעילות של טיפול קודם בחולים עם קוליטיס כיבית מורכבת?
+
-
מחקר מצא שככל שטיפולים מתקדמים יותר (כגון תרופות ביולוגיות) שהיו בשימוש בעבר, כך היעילות של נון גפיטיניב עשויה להיות גרועה יותר. זה מצביע על כך שהמיקום הרציף שלו במסלול הטיפול עשוי להשפיע על יעילותו בפועל.
תגיות פופולריות: filgotinib cas 1206161-97-8, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קניה, מחיר, בתפזורת, למכירה