אבקת טופציטיניב, שהנוסחה המולקולרית שלה היא C16H20N6O, המשקל המולקולרי הוא 312.38 גרם/מול, CAS 477600 - 75 - 2. זהו מוצק לבן עד לבן, בדרך כלל בצורה של אבקה או קריסטל, ואין לו ריח או טעם ברורים. זהו תרכובת ליפופילית שניתן להמיס בממסים אורגניים שונים, כמו דימתיל סולפוקסיד, מתנול, אתנול, טולואן ואצטון. זוהי מולקולה עם מרכז כיראלי וקיימת כשני סטריאו -איזומרים. הסיבוב האופטי שלו הוא -90 מעלות (C =1, מתנול), השייך לחומר השמאלי. הוא תרכובת מולקולה קטנה ומנוהלת דרך הפה לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית (RA) ומחלות אוטואימוניות אחרות כמו קוליטיס כיבית ופסוריאזיס. זהו מעכב של יאנוס קינאז (JAK) החוסם מסלולי איתות מרובים בתאים, ומפחית דלקת ומערכת חיסון פעילה יתר.
|
|
|
Tofacitinib, הידוע גם בשם טבליות Tofacitinib Citrate או Tofacitinib, הוא מעכב יאנוס קינאז (JAK) דרך הפה המפעיל אנטי - השפעות דלקתיות וחיסוניות על ידי עיכוב ה- JAK {}} STATATHATY STATATHATORY ו- STUKTATORA DILLMANATORA DILLMANTARO CYTOK.
רקע הטיפול:
דלקת מפרקים שגרונית היא מחלה אוטואימונית דלקתית כרונית המאופיינת על ידי התפשטות דלקתית של רקמות סינוביאליות והרס מתקדם של סחוס מפרקי.
מסלול האיתות של Jak - STAT מתבטא מאוד ברקמות סינוביאליות של חולי RA וממלא תפקיד חשוב בפתוגנזה של RA.
אפקט טיפולי:
טופציטיניב מעכב זרחן ג'ק, מונע זרחן סטטוס, מפחית סינתזת ציטוקין דלקתית במורד הזרם, וחוסם את הסינתזה והפרשתם של ציטוקינים שונים כמו IL - 2, IL-6, IL-7, IL-17, IL--21, entn, וכו ', וכו', וכו '.
עיכבו את CD 4+ התפשטות תאי T וגיוס תאים דלקתיים אחרים, הקלו על דלקת סינוביאלית ונזק למפרקים בקרב חולי RA, ושיפר תסמינים קליניים.
מחקר קליני:
ניסויים קליניים מרובים אישרו את היעילות והבטיחות של טופציטיניב בטיפול ב- RA.
בניסוי קליני 6 {}}} חודש, 610 חולי RA שלא הגיבו היטב לתרופות אנטי -ראומטיות (DMARDS) קיבלו טופציטיניב (5 מג או 10 מג, בעל פה, פעמיים ביום) או פלצבו במשך 3 חודשים ואחריו טיפול טופציטיניב. התוצאות הראו כי לאחר הטיפול בטופציטיניב, הערכת מדד נכות שאלון הערכת הבריאות (HAQ-DI) השתפרה באופן משמעותי, שיעור התגובה של ACR20 עלה משמעותית וציון פעילות המחלה השתפר באופן משמעותי.
ב -12 - חודש רב-מרכזי בינלאומי, כפול אקראי {}}} ניסוי קליני עיוור, מבוקר פלסבו, הכולל 20 בתי חולים מקומיים, בסך הכל 792 חולים עם RA פעילים בינונית עד לא הגיבו היטב לטיפול ב- DMARDs, חילקו באופן אקראי לשלוש קבוצות וניתנו טופציניב 5 מגה, 10MG, 10MG, 10MG,, 10MG,, 10MG,, 10MG,, 10M,, 10MG,, 10MG,, 10M,, 10M.
תוצאות הניסוי הראו כיאבקת טופציטיניביכול לשפר משמעותית את מצבם של חולי RA פעילים הסובלים מתגובה לקויה לטיפול ב- DMARD, להגדיל את שיעור התגובה של ACR20 ועם עליית המינון, מתקדם זמן עליית שיעור התגובה של ACR70.
תוכנית תרופות:
המינון המומלץ למבוגרים הוא בדרך כלל 5 מיליגרם פעמיים ביום. תלוי בתגובה ובסובלנות של המצב, המינון עשוי להיות לפעמים מותאם.
ניתן ליטול טופציטיניב לפני ארוחות או אחריו ולא מושפע באופן משמעותי ממזון.
דלקת מפרקים פסוריאטית (PSA)
רקע הטיפול:
דלקת מפרקים פסוריאטית היא מחלה דלקתית כרונית המתווכת על ידי חוסר איזון חיסוני ברקע גנטי רב גנטי, המאופיינת על ידי הסתננות של תאים דלקתיים כמו תאי T, תאים דנדריטים, מקרופאגים, תאי רוצח טבעיים ונויטרופילים.
ה- Pro - ציטוקין IL-15 דלקתי בא לידי ביטוי מאוד באזורים המושפעים של עור פסוריאזיס ויכול לגרום לייצור קרטינוציטים אנטי-אפופטוטיים.
אפקט טיפולי:
Tofacitinib, כמעכב JAK, יכול לעכב עוד יותר את ייצור הציטוקינים השונים כולל IL - 15 על ידי חסימת מסלול האיתות של JAK-STAT, ומילא תפקיד חשוב בהקלת פסוריאזיס.
מחקר קליני:
נכון לעכשיו, שני ניסויים קליניים של שלב III של Tofacitinib הצליחו בחולים בוגרים עם פסוריאזיס כרוני חמור. בהשוואה לקבוצת הביקורת, שיעור החולים בקבוצת טופציטיניב שהשיגו ירידה של 75% באזור פסוריאזיס ומדד חומרתו (PASI) ותגובה של "מנוקה" או "כמעט פונה" למדד ההערכה העולמי של הרופא (PGA) הוגדלה באופן משמעותי, מה שמעיד כי טופציטיניב הרהר באופן משמעותי את המצב של חולים פסוריאזיס.
תוכנית תרופות:
המינון המומלץ לדלקת מפרקים שגרונית זהה, שהוא 5 מיליגרם פעמיים ביום.
קוליטיס כיבית (UC)
רקע הטיפול:
קוליטיס כיבית היא מחלה דלקתית ספציפית שאינם כרוניים שאינם מחלה דלקתית ספציפית המשפיעה על המעי, והפתוגנזה שלו אינה מובנת לחלוטין. נכון לעכשיו, ההערכה היא שקשורה לגורמים מרובים כמו גנטיקה, סביבה, זיהומים מיקרוביאליים וחסינות, ביניהם מנגנונים אימונולוגיים ממלאים תפקיד חשוב בפתוגנזה של UC.
אפקט טיפולי:
תוצאות מחקרים מרובות הראו כי מסלולי האיתות של JAK1, JAK3 ו- JAK- מסלולי האיתות של STAT ממלאים תפקידים חשובים בהתרחשות ופיתוח UC. Tofacitinib מפחית דלקת במעי, מקל על תסמינים כמו שלשול, כאבי בטן ודימום פי הטבעת על ידי עיכוב מסלולים אלה.
מחקר קליני:
בניסוי קליני שלב II של 8 - שלב II, חולים עם UC בינוני עד קשה טופלו בטופציטיניב, וקבוצת הטיפול הראתה תגובה קלינית טובה יותר, הפוגה קלינית ותיקון רירית מעיים בהשוואה לקבוצת הביקורת. ריכוזי החלבון התגובה C (CRP) וקלפרוטקטין צואה הופחתו באופן משמעותי בהשוואה לקבוצת הביקורת.
תוכנית תרופות:
המינון הראשוני עשוי להיות 10 מיליגרם פעמיים ביום במשך 8 שבועות, ויכול להיות מותאם ל -5 מיליגרם פעמיים ביום כטיפול בתחזוקה המבוסס על תגובת הטיפול.
מחלות אחרות
מחלת קרוהן (CD):
Tofacitinib שימש גם במחקרים קליניים לטיפול במחלת קרוהן והראה יעילות מסוימת. זה יכול להקל על תסמיני המחלה ולשפר את איכות חייהם של החולים על ידי עיכוב תגובות דלקתיות.
בניסוי קליני שלב II של 4 שבועות, חולים עם CD בינוני עד קשה טופלו בטופציטיניב, והשוואה לקבוצת הביקורת, ריכוזי CRP וקלפרוטקטין צואה בקבוצת הטיפול טופציטיניב הופחתו באופן משמעותי.
Alopecia areata:
כמה מחקרים קליניים קטנים - בקנה מידה הראו כי לטופציטיניב עשויה להיות יעילות מסוימת בטיפול באלופציה areata. זה יכול לקדם התחדשות שיער ולשפר את הסימפטומים של חולי Alopecia areata.
מנגנון הפעולה של טופציטיניב בטיפול באלופציה עשוי להיות קשור לעיכוב מסלול האיתות של JAK. מסלול האיתות של JAK ממלא גם תפקיד בצמיחת השיער והתפתחות.
על ידי עיכוב JAK KINASE, Tofacitinib עשוי לווסת את הצמיחה וההבחנה של תאי זקיק השיער, ולקידום התחדשות שיער.
אנקילוזינג ספונדיליטיס (AS):
Tofacitinib מתאים לחולים בוגרים עם דלקת ספונדיליטיס אנקילוזינג פעילה, במיוחד אלה שאינם מגיבים היטב לטיפול הולם עם תרופות דלקתיות נגד לא סטרואידיות (0}} (NSAIDs).
מחקרים הראו כי ציוני פעילות MRI יכולים להפחית באופן משמעותי את דלקת עמוד השדרה (כמו דלקת בגוף החוליות ואלמנטים לרוחב האחורי). מחקר קליני בקנה מידה קטן - צפה כי לאחר 12 שבועות של טיפול, ניתן לשפר ביעילות את מידת הדלקת במפרק הסקרוליאק (להעריך על ידי ציון SPARCC).
עם זאת, נכון לעכשיו, האינדיקציה לא אושרה רשמית על ידי הרשויות הרגולטוריות לתרופות ביבשת הסינית, ולבדוק את היישום הספציפי על ידי הרופאים על פי מצבו של המטופל.
אבקת טופציטיניב, הידוע גם בשם CP-690,550, הוא מעכב JAK מולקולה קטנה אוראלי, המציין לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית ומחלות אוטואימוניות אחרות. להלן שיטות סינתטיות שונות של טופציטיניב יוצגו בפירוט.
שיטה סינתטית אחת: סינתזת favipiravir:
השיטה הסינתטית הראשונה של Tofacitinib משתמשת ב- favipiravir כחומר גלם, המומר לתרכובת היעד Tofacitinib באמצעות תגובה שלב {}}}. הצעדים העיקריים הם כדלקמן:
1. ראשית, favipiravir מגיב עם tert - butyl chloroformate כדי לייצר favipiravir tert - Butyl Carbamate.
2. המוצר לעיל מצטמצם לאלכוהול המקביל, ומוגן עוד יותר לייצור Terpyrizin-4-yl acetamide.
3. באמצעות נחושת כזרז, אטום החנקן של המוצר לעיל מוחלף בברומואצטון ליצירת 3 - (2-כלורו-אצטיל) -1- (Terpyrazin-4-yl) -4- (6- Bromo-h-benzimidazolazol-5-yl) piperidine.
4. באמצעות הפחתה, הגנה ותגובות אחרות, סוף סוף מוכנים טופציטיניב.
התשואה הכוללת של שיטה סינתטית זו נמוכה מעט יותר והיא צריכה להשתמש בממסים אורגניים פחות ידידותיים לסביבה, כך שהיא כבר לא מומלצת.
שיטה סינתטית שנייה: סינתזת אמין ראשונית:
בסינתזה של אמין ראשוני, ראשית, 3- (אמין ראשוני) -1- (benzimidazol-5-yl) -4- (כלורו) פיפרידין מסונתז דרך התגובה של פירידין אמוניה ראשונית ו- Benzimidazole-5-IDate. לאחר מכן, התרכובת מופרכת על ידי חימום כדי לייצר את מוצר היעד Tofacitinib.
שיטה סינתטית שלוש: סינתזת שיטת מורכבת אפוקסי:
בסינתזה של תרכובות אפוקסי שקל למימוש ייצור גדול -, מתיל איזותיוציינאט משמש לראשונה להמרת Benzimidazole {}} 5-carbaldehyde למתחם האיזותיוציאנאט המתאים. לאחר מכן, המוצר מופרזת עם 3-כלורו-1- (benzimidazol-5-yl) -4- (trimethylsilyloxy) piperidine, ואז פתיחת טבעת אפוקסיאמין של דמילציה, הוחלפו על ידי אפוקסיאמין ושלבי תגובה אחרים מייצרים סוף סוף טופציטיניב.
שיטה סינתטית ארבע: סינתזת צימוד צמצום:
סינתזת צימוד רדוקטיבית כוללת בעיקר שני חלקים, כלומר צימוד ליבנה וצימוד סטריט. צעדים ספציפיים הם כדלקמן:
1. ראשית, המרת בנזימידאזול - חומצה 5-קרבוקסילית ל- Benzimidazole-5-OL באמצעות ריאגנטים כמו פנול/נתרן חול (NAH) או ברומובנזן/איזופרופילטיום (I-Buli).
2. תגובת צימוד ליבנה של המוצר לעיל עם כלורואצטון ליצירת 3- (benzimidazol-5-yl) -1,3-פרופנדיול.
3. באמצעות PDCL2, טריפנילפוספין וריגנטים אחרים, מבצעים תגובת צימוד סטיל בין המוצר לעיל לתרכובת ארומטית נוספת (כמו 2,6-דיכלורובנזאלדהיד) כדי להשיג את התרכובת המבשר של טופציטיניב.
4. לאחר הפחתה, הגנה של צעדי תגובה אחרים, הוכנה סוף סוף טופציטיניב.
ארבע השיטות לעיל אומתו, ביניהן שיטת האמין העיקרית, שיטת מורכבת אפוקסי ושיטת צימוד רדוקטיבית הם בוגרים יחסית וקלים להשגת ייצור גדול {}}}, והם השיטות העיקריות לטופציטיניב התעשייתי הנוכחי של טופציטיניב.
|
פורמולה כימית |
C16H20N6O |
|
מסה מדויקת |
312 |
|
משקל מולקולרי |
312 |
|
m/z |
312 (100.0%), 313 (17.3%), 313 (2.2%), 314 (1.4%) |
|
ניתוח אלמנטרי |
C, 61.52; H, 6.45; N, 26.90; O, 5.12 |
השם הכימי של Tofacitinib הוא (3R, 4R) - 4-methyl-3- (מתיל (7H-pyrrolo [2,3-D] Pyrimidin-4-yl) אמינו) piperidine-1-carboxylate, פורמולה מולקולרית שלו היא C16H20N6O, Molcular משקל זה 312.38 G/328 G/. המשמעות היא שטופציטיניב מורכב מ -16 אטומי פחמן, 20 אטומי מימן, 6 אטומי חנקן ואטום חמצן אחד.
המבנה המולקולרי של טופציטיניב מוצג באיור שלהלן:
ניתן לראות מהמבנה ש- Tofacitinib מורכב משתי יחידות מבניות עיקריות: טבעת קרבזול וטבעת פירולופירימידין. קבוצת מתילמינו וקבוצת קרבוקסילאט מחוברים לטבעת הקרבאזול, שיכולה להגיב עם תרכובות אחרות דרך חלק החומצה הקרבוקסילית. טבעת מתיל -פורין וקבוצת Trimethylpropylamino מחוברים לטבעת פירולופירימידין, שניתן לשלב עם ליגנדים אחרים. קבוצת המתילמינו בין קרבאזול לפירולופירימידין מהווה את מבנה הליבה שלאבקת טופציטיניב.
Tofacitinib הוא מעכב JAK של מולקולה קטנה אוראלית לטיפול במחלות אוטואימוניות שונות. מאמר זה יפרט את היסטוריית הגילוי של טופציטיניב.
1. Jaks ו- Jak מסלול איתות:
לפני שמתעמקים בתהליך הגילוי של טופציטיניב, עלינו להבין את מסלול האיתות של JAKS ו- JAK.
Jaks (Janus kinases) הם סוג של חלבוני איתות הממלאים תפקידי מפתח באפופטוזיס תאים, צמיחה ובידול. הם מקדמים העברת אותות תאים על ידי כריכה לקולטני קרום תאים ספציפיים. באופן ספציפי, JAKs מווסתים יעדים ספציפיים במורד הזרם, כגון סטטיסטיקות (מתמרים איתות ומפעילים של שעתוק), באמצעות פעילות טירוזין קינאז, ובכך משפיעים על ביטוי הגנים ועל תפקוד התא.
מסלול האיתות של JAK משפיע על בריאות האדם ומצבי המחלות. בתנאים רגילים הם מספקים הגנה חיסונית ומקדמים את התפשטות והתמיינות התאים. עם זאת, בחלק מהמחלות, JAKs וגורמי הקולטנים המקבילים שלהם מופעלים באופן חריג, מה שמעורר תגובות לוואי כמו מחלות אוטואימוניות, סרטן ותגובות דלקתיות.
לפיכך, מעכבי JAK הפכו לנקודה חמה מחקרית. הם יכולים לשלוט בתגובה אוטואימונית והתפתחות מחלות על ידי הפרעה למסלול איתות JAK, להפחית תופעות לוואי רעילות ולקבל השפעה טיפולית טובה יותר.
2. תהליך הגילוי של Tofacitinib:
Tofacitinib התגלה במקור על ידי חוקרים בפייזר. בתחילה הם התמקדו ב- JAK3 ובמסלול האיתות שלו מכיוון ש- JAK3, כווסת של חסינות סלולרית, ממלאת תפקיד מפתח בשגשוג, בידול ותפקודם של תאי T, תאי B ותאי NK.
בשנת 2006 החלו חוקרים בפייזר סינון פרמקולוגי של כמה מעכבים סלקטיביים של JAK3, ולבסוף זיהו את טופציטיניב כתרופה מועמדת למעכבי JAK3. עם זאת, ממצאים מאוחרים יותר הראו כי טופציטיניב יכול להשפיע על מסלולי איתות JAK1 ו- JAK2 בנוסף לעיכוב JAK3.
בשנת 2012 אישר ה- FDA את טופציטיניב כתרופה דרך הפה לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית. מאז, Tofacitinib נחקר עוד יותר ומצא שיש לו גם השפעות טיפוליות טובות במחלות אוטואימוניות אחרות.
3. תכונות פרמקולוגיות של טופציטיניב:
אבקת טופציטיניביש תכונות פרמקולוגיות מרובות והיא מעכב JAK מולקולה קטנה בעל פה.
ראשית, Tofacitinib הוא סלקטיבי: הוא בעיקר מעכב את JAK1 ו- JAK3, והוא פחות סלקטיבי עבור JAK2. סלקטיביות זו יכולה להפחית תופעות לוואי רעילות לא רצויות המפריעות למסלולי JAK2 כמו טסיות דם ואריתרופוזיס.
שנית, ניתן ליטול טופציטיניב דרך הפה: Tofacitinib הוא תרכובת מולקולה קטנה דרך הפה שקל להשתמש בה ולקיחתו. זה מסיס ובעל זמינות ביולוגית טובה, יכול להיספג במהירות וליצור מטבוליטים פעילים בגוף.
שלישית, לטופציטיניב מגוון רחב של אינדיקציות: הוכח כי טופציטיניב סובל מהשפעות טיפוליות טובות במגוון מחלות אוטואימוניות כמו דלקת מפרקים שגרונית, פסוריאזיס, קוליטיס כיבית ודלקת מפרקים לנוער. זה יכול להשפיע על התגובה של מערכת החיסון ולהפחית את הסימפטומים של מחלות תואמות על ידי בקרת מסלול האיתות של JAK.
תגיות פופולריות: Tofacitinib CAS CAS 477600-75-2, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה