Lixisenatide Peptide

המבנה המולקולרי שלו עבר שינוי עדין כדי להיקשר ולהפעיל את הקולטן GLP-1 (קולטן מסוג B-קלאסי לחלבון G) על קרום התא עם סגוליות וזיקה גבוהות, GPCR). ברגע שהוא נקשר לתחום החוץ-תאי של הקולטן, הוא יגרום לשינוי עמוק בקונפורמציה של הקולטן, ובכך יפעיל את החלבון Gs המעורר המצמד. חלבון Gs מפעיל לאחר מכן את האדנילאט ציקלאז (AC) על קרום התא, מזרז את ההמרה של ATP לשליח שני, וכתוצאה מכך לעלייה חדה ותלוית מינון ברמות האדנוזין מונופוספט (cAMP) מחזוריות תוך תאית.

ההצטברות המסיבית של cAMP היא המרכז של כל העברת האותות, אשר מפעילה לאחר מכן שני מסלולים במורד הזרם קריטיים ביותר במקביל: מסלול חלבון קינאז A (PKA) ומסלול האיתות חלבון חילופי 2 (Epac2) המופעל ישירות על ידי cAMP. ההשפעה הסינרגטית של שני המסלולים הללו לא רק מווסתת במהירות את הפעילות של תעלות יונים שונות לקידום שחרור שלפוחית, אלא גם מקדמת את הביטוי של גנים של אילטין ברמת התעתיק ומשתתפת בשגשוג ובהגנה אנטי אפופטוטית של תאי אי הלבלב.

בתוך תאי אי הלבלב, אינדוקציה של cAMP מוגבר על ידי liraglutide מעוררת סדרה של תגובות מפל ביוכימיות מורכבות. תחילה הוא מקדם את שחרור יוני הסידן (Ca2+) ממאגרי אגירת סידן תוך-תאיים כגון הרשת האנדופלזמית, תוך סגירת תעלות אשלגן רגישות ל-ATP (K-ATP) על קרום התא באמצעות זרחון PKA, מה שמוביל לדה-פולריזציה של קרום התא. שינוי פוטנציאלי זה מקדם עוד יותר את הפתיחה הנרחבת של תעלות סידן תלויות מתח (VDCC) על קרום התא, מה שמוביל לזרימה מהירה של Ca חוץ תאי2+.

הזינוק של ריכוז Ca2+ המקומי גרם לבסוף להגירה של אילטין המכילה בועות מיקרו אל ממברנת התא ולפליטת היתוך (אקסוציטוזיס), אשר למעשה החזירה את הפרשת האילטין המוקדמת (השלב ​​הראשון) שנפגעה בדרך כלל בחולי סוכרת מסוג 2.

נקודת המפתח כאן היא שהתהליך מקדם ההפרשה של Lysimab מוסדר בקפדנות על ידי מנגנון "תלוי גלוקוז".

המשמעות היא שרק כאשר יש עלייה חריגה בריכוז הגלוקוז בדם (כגון לאחר צריכת פחמימות), ניתן באמת להמיר את אות cAMP המוגבר לכוח המניע להפרשת אילטין כאשר התאים מייצרים מספיק ATP עקב חילוף החומרים של גלוקוז. להיפך, כאשר חולים נמצאים על בטן ריקה או עם רמות סוכר תקינות או נמוכות בדם, המסלול הביוכימי הזה הוא "רדום" באופן טבעי, והאפקט המעודד את הפרשת האילטין שלו ייחלש מאוד או אפילו ייפסק. מנגנון 'בלימה אינטליגנטי' מובנה זה מפחית באופן מהותי את הסיכון להיפוגליקמיה קטלנית בתרגול המרפאה.

חולי סוכרת מסוג 2 היא לא רק מחלה של הפרשת אילטין לא מספקת, אלא גם מחלה של הפרשת היפרגלוקגון לא תקינה. בתאי איים בלבלב, הפרשה לא תקינה של גלוקגון מעוכבת גם באופן קפדני תלוי גלוקוז. נכון להיום, הקהילה האקדמית מאמינה שהשפעה מעכבת זו כוללת הן פעולה ישירה של תרופות על קולטני GLP-1 על פני התא והן עיכוב פראקריני מקומי על ידי גירוי תאים סמוכים להפריש אילטין וסומטוסטטין.

פפטיד Lixisenatidמקדם מאוד פירוק גליקוגן וגלוקוניאוגנזה בכבד בתנאים פיזיולוגיים. על ידי דיכוי יעיל של גל הגלוקגון לאחר הארוחה, הפלט המופרז של גלוקוז אנדוגני מהכבד מנותק. שסתום ויסות הורמון כפול זה של "אינסולינוטרופי+היפוגליקמי" חיוני לשליטה בפסגות הגלוקוז בדם לאחר ארוחה מהמקור.

זהו 'נשק הליבה' הגאה ביותר שלו כאגוניסט קולטן GLP-1 קצר בעל טווח. בניגוד לאגוניסטים לקולטן GLP-1 ארוכי טווח, הפועלים ברציפות על קולטנים במשך 24 שעות, תכשירים ארוכי טווח יכולים לגרום לחוסר רגישות מהירה וסובלנות מהירה לקולטני עצב הוואגוס (Tachyphilaxis) תוך מספר שבועות. מתן היומי לסירוגין שלהם מונע באופן מושלם את הסובלנות הזו, ומאפשר לשמור על יכולתם לעכב את ריקון הקיבה לאורך זמן. בעיקר על ידי הפעלת העצבים הקשורים לעצב הוואגוס במערכת העיכול, אות השובע מועבר לגזע המוח.

ואז עצב הוואגוס מעכב מאוד את הפריסטלטיקה והתכווצות של שריר חלק קיבה, ובכך מאט באופן משמעותי ומתמשך את קצב יציאת תוכן הקיבה אל התריסריון. אפקט "מחסום" פיזי זה מאריך מאוד את קצב פירוק הפחמימות במזון, נספגות ונכנסות למערכת ורידי השער על ידי אנזימי עיכול במעי הדק. עקומת הספיגה של גלוקוז לאחר ארוחה הוחלקה מ"פסגה תלולה" ל"גבעה עדינה", ובכך מפחיתה למעשה את התנודות האלימות של גלוקוז בדם לאחר הארוחה (סחף גלוקוז), ובכך מפחיתה מאוד את העומס המטבולי על תאי אי הלבלב.

בנוסף לתפקידו באיברים היקפיים כמו הלבלב ומערכת העיכול, ל-Liraglutide יש גם יכולת לחצות את ה-BBB (BBB) ​​או לפעול ישירות על איברים פרי-חדריים עם BBB לא שלם, כגון האזור האחורי (Area Postrema). זה יכול לפעול באופן עמוק על מטבוליזם אנרגיה מרכזי ומרכזי ויסות שובע כגון הגרעין הקשתי (ARC) בהיפותלמוס. ברמה הסינפטית של נוירונים, מצד אחד, נוירונים מסוג POMC/ART (מלנוקורטין/קוקאין אמפטמין מווסת תמליל) מופעלים ישירות המייצרים אותות של אנורקסיה ושובע.

ומצד שני, נוירוני NPY/AgRP המייצרים אותות של רעב מעוכבים בעקיפין. על ידי וויסות מעגל מערכת העצבים המרכזית הכפולה הזה, מטופלים יכולים לשפר ביעילות את תחושת השובע שלהם במהלך תהליך האכילה, להנחות אותם להפסיק את התנהגות האכילה שלהם מראש, ולהפחית פסיכולוגית את הרצון שלהם למזון עתיר קלוריות כמו סוכר ושומן גבוה. מנגנון זה של הפחתת צריכת הקלוריות הכוללת מלמעלה למטה דרך "ציר המעי של המוח" לא רק עוזר לשמור על הומאוסטזיס גלוקוז בדם של כל הגוף, אלא גם מביא לירידה קלה עד בינונית במשקל עבור רוב חולי סוכרת מסוג 2 עם עודף משקל והשמנה.